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许瑞明研究员做客水木清华生命科学讲座

讲述 “组蛋白乙酰化调控和人类疾病与健康”



  6月22日下午,生命科学联合中心承办的第五十六期“水木清华生命科学讲座系列”在清华大学医学科学楼举行。中国科学院生物物理研究所研究员、副所长,生物大分子国家重点实验室主任许瑞明博士,做了题为“组蛋白乙酰化调控和人类疾病与健康”的报告。报告由生命科学中心PI李海涛教授主持。




许瑞明老师做学术报告

  

  核小体及高级染色质结构的形成提供了一种超越DNA序列本身的调控机制,即表观遗传调控。表观遗传调控机制涉及组蛋白修饰、组蛋白变体、DNA甲基化、非编码RNA及染色质重塑等方面。赖氨酸乙酰化修饰作为首个被发现的组蛋白修饰类型,使染色质结构趋于松散,在染色质重塑和基因表达调控等方面发挥重要作用。这种修饰在体内受到组蛋白乙酰基转移酶和去乙酰化酶的高度动态调控。参与去乙酰化的酶除了经典的Ⅰ类和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)外,还有Sir2相关酶类,越来越多研究表明SIRT家族蛋白与代谢综合征、肿瘤及神经退行性疾病的发生密切相关。

  许老师研究组主要通过生化及晶体学的技术手段进行SIRT家族蛋白作用机理及结构基础的研究。许老师首先介绍了他们解析的SIRT1-多肽-白藜芦醇复合物结构,揭示了白藜芦醇促进SIRT1与底物结合的作用机理。同时通过突变体的酶活及ITC实验证明了SIRT1参与催化的关键氨基酸残基。

  为了进一步寻找能够降低Km的小分子作为SIRT家族蛋白酶促反应的激活剂,基于酵母中SIRT4与SIRT2结合后能促进其酶促反应,他们解析了SIRT2- SIRT4 peptide复合物结构,发现SIRT2与SIRT1具有相似的催化结构域,结合蛋白质分子动态模拟及生化实验揭示了SIRT4有助于稳定SIRT2的N端构象,这为小分子的设计及筛选提供了线索与基础。




讲座现场同学认真聆听


  最后,许老师还和大家分享了酵母乙酰化酶Rtt109催化H3K56ac的相关研究进展。通过解析Rtt109及其组蛋白伴侣ASF1的复合物结构,发现H3的N端处于被解旋的状态,同时ASF1通过固定组蛋白H4的C端形成反向beta折叠片结合Rtt109。结合突变体的酶活实验及酵母生长实验进一步验证了结合的关键残基,并揭示了Rtt109与组蛋白H3中心螺旋处94位残基的相互作用对于H3K56乙酰化至关重要。这也为真菌药物靶点研究与新药研发提供了理论基础。

  在提问环节,许老师和大家进行了更深入的交流。许老师与大家共同讨论了“小分子抑制剂的广谱性”,“SIRT家族蛋白如何实现催化的位点特异性”,“高等生物H3K56ac修饰的丰度及其识别蛋白”以及“SIRT2介导酵母异染色质形成机制”等问题。报告会最后在老师与同学们热烈的掌声中圆满结束。


人物简介:

  许瑞明博士1964年出生于浙江天台,1984年毕业于浙江大学物理系,1989年获美国布兰迪斯大学物理学博士。现为中国科学院生物物理研究所研究员、副所长,生物大分子国家重点实验室主任。自1996年在美国冷泉港实验室独立开展研究工作以来,许瑞明博士一直致力于真核生物基因表达与调控的结构生物学研究,主要研究方向包括表观遗传调控的分子机理研究。表观遗传的核心科学问题是特定染色质结构的建立和动态调控的分子机制。许瑞明博士在染色质高级结构建立和维护的结构基础、组蛋白甲基转移酶的催化机理和活性调节以及表观遗传信息解读机制等研究方向作出了重要贡献。许瑞明是首批国家“千人计划”特聘专家,2009年获“杰出青年基金”支持,2012年入选美国科学促进会Fellow。

 

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