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 生命中心PI祁海获第四届树兰医学青年奖

 


教育和科研经历

       祁海(1973.02-),生于北京市。1996年毕业于北京医科大学,获医学学士,2003年从美国得克萨斯加尔韦斯顿医学院(UTMB)获病理学博士学位。从2003年至2009年在美国国立卫生研究院(NIH)著名免疫学家Ronald Germain实验室从事博士后研究。2009年回国,在清华大学医学院组建“动态免疫学实验室”,2015年晋升为终身教授。现为清华大学医学院副院长,清华大学免疫学研究所副所长,生命科学联合中心PI。在体液免疫应答的调节机制的研究中,取得了一系列有国际影响力的原创性成果。以第一或通讯作者发表SCI论文25篇,包括2篇《科学》,4篇《自然》。


 

主要科研成就

       祁海教授是我国细胞免疫学领域杰出的青年科学家之一。入选霍华德休斯医学研究所(HHMI)国际学者(2017年)、“长江学者”(2015年)、“中青年科技创新领军人才”(2014年)、“杰出青年”(2014年)、973项目首席科学家(2014年)。曾获吴阶平-保罗杨森医学药学奖(2016年),华人生物学家协会青年奖(2016年),和谈家桢生命科学奖创新奖(2015年)。过去十余年里,在B细胞生物学、滤泡辅助T细胞(Tfh   cells)生物学和生发中心生物学领域取得了一系列原创成果,推动了抗体免疫相关的细胞生物学基础研究。主要学术成就和贡献如下:

       一、在Tfh细胞发育生物学方面,发现ICOSL和非抗原递呈B细胞调控Tfh细胞生成的新机制,推动Tfh生成机理和发育理论的更新与修正,建立了基础免疫学的一条新规律;

       二、在生发中心生物学方面,发现ICOSL-CD40L正反馈环路,为GC Tfh细胞辅助GC B细胞高频突变及亲和力筛选的重要机制,为开发更有效的抗病毒中和抗体疫苗开辟了潜在的新方向;

       三、在双光子在体可视化及动态免疫学研究方面,与清华大学刘磊教授合作,开创双光子解锁在体光控趋化因子技术,为趋化因子研究提供新方法;

       四、鉴定出神经轴突导向分子Ephrin B1以接触依赖的排斥方式调控Tfh细胞在生发中心的定位并控制细胞因子合成,揭示局域微环境调控T细胞亚群运动与功能的新规律;

       五、首次描绘生发中心记忆B细胞产生的全景图,发现了记忆前体细胞,并鉴定了第一个促进记忆B细胞生成的细胞因子——来自Tfh细胞的白介素-9,为未来设计免疫治疗方法与疫苗佐剂提供了新思路。


 

心路历程

       抗体介导的体液免疫应答是机体通过获得性免疫系统实现的重要防御机制。长效高亲合力抗体及体液免疫记忆在次级淋巴器官中的一个主要由活化B细胞组成的特殊区域,生发中心(germinal center, GC)产生。生发中心反应是B细胞向记忆性细胞和骨髓中长期存活的浆细胞分化的重要选择阶段,是抗病毒中和抗体疫苗开发和抗体介导自身免疫病治疗的基础研究之关键所在。

       生发中心内部除了主体的B细胞外还有多种其他细胞参与。2000年发现一群滤泡性辅助T细胞(follicular helper T cells, Tfh cells),具有独特的生发中心组织定位,以及分子表达,对GC反应起到了至关重要的作用。20世纪初,由于技术手段的限制,生发中心还是犹如一个黑匣子,里面的反应过程具体如何进行不得而知。

       2003年博士毕业后,我进入在体动态免疫成像研究先驱、美国NIH免疫学家Ronald N. Germain实验室从事博士后研究。针对B细胞的活化过程,利用双光子显微镜在体观察技术,我们在体证明了树突状细胞对B淋巴细胞的抗原呈递和激活作用(2006《科学》,第一作者)。该工作提示膜展示抗原对B细胞在体活化的重要性,与之后发表的一系列相关工作(如:Nature 450:110, 2007; Nature Immunology 8:992,2007; Immunity 27:160, 2007)一起,使DC或巨噬细胞亚群通过抗原展示激活B细胞这一过程,成为抗体疫苗研发可能利用的途径之一。在随后的工作中,我发现了人类体液免疫缺陷疾病相关分子SAP通过调控T-B细胞相互作用而发挥免疫调节功能(2008《自然》,共第一作者)。这一研究首次发现T细胞与不同抗原递呈细胞之间的黏附可以通过不同机制进行调控,用最直观的手段证明细胞间互作时相性的重要。Tfh细胞与生发中心B细胞以SAP依赖的形式相互依存的现象,是Tfh细胞发育生物学一个重要现象。

       自2009年起,我在清华大学建立动态免疫学实验室,围绕生发中心反应,研究关键性细胞互作的分子调控机理;这些细胞互作的定性及定量特点如何参与细胞命运选择;生发中心及滤泡组织结构的时空动态演化特点及分子调控机制;以及组织与调节机制如何保持免疫系统在产生有效应答的同时避免自身反应。经过数年探索,我们已在B细胞生物学、滤泡辅助T细胞生物学和生发中心生物学领域取得了一系列原创成果。

        众多在Tfh和GC B细胞上高表达的分子,如何参与调控T-B细胞相互作用,其内在的机制和意义是什么?2013年我的团队在《自然》杂志发表论文,阐述了抗原非特异B细胞表达的ICOS分子在Tfh细胞生成过程中的新功能。该成果推动了Tfh细胞生成机理和发育理论的更新与修正,建立了基础免疫学的一条新规律。随后,我们发现ICOS-ICOSL参与Tfh辅助GC B高频突变及亲和力筛选,证明ICOSL-CD40L介导的GC B与Tfh间的正反馈循环,是GC亲合力成熟的关键,首次揭示ICOSL分子是调控GC亲合力成熟的关键分子。这个研究的实践意义在于,过去几乎不可能人为操控的抗体亲合力特性现在有可能以ICOSL为突破口人为干预了,这可能会有助于开发更有效的抗病毒中和抗体疫苗。这一成果于2015年发表在《自然》。

        Tfh细胞只有定位到生发中心内才可能通过与生发中心B细胞互作来筛选、调控高亲合力浆细胞与记忆性B细胞的生成。我们的前期工作暗示胞间接触依赖的互作可能是定位生发中心的重要导向机制。我们最新成果发现生发中心B细胞高表达的神经发育轴突导向分子Ephrin B1和plexin B2参与了Tfh细胞的组织定位和功能行驶。plexinB2通过与Tfh细胞上特异表达的semaphorin 4C分子互作来招募Tfh细胞,首次直接证明T淋巴细胞招募到生发中心需要黏附依赖的定位机制。EphrinB1则通过Tfh细胞上的EPHB6受体传递抑制黏附的排斥信号,从而维持生发中心内恰当的Tfh细胞密度,第一次证明调控淋巴细胞间互作的排斥性机制。这两项成果揭示了一个局域微环境通过膜表面配受体信号调控T细胞运动与功能的全新规律,分别发表于《科学》和《细胞通讯》。

        GC B细胞经生发中心反应后会产出记忆性B细胞和分泌抗体的浆细胞,是何机制使得GC B细胞离开生发中心进入外周是我一直关注的问题之一,我们制作了报告细胞周期的荧光报告小鼠,利用离巢细胞由于退出细胞周期而累积更多荧光素为表型,首次鉴定出了记忆B细胞在生发中心的前体细胞,并证明了Tfh细胞通过白介素-9调控这些细胞形成以及促进记忆B细胞分化的新机制。这一工作第一次描绘出了一个“生发中心”产生记忆B细胞的全景图,发现了关键的记忆前体细胞,而且鉴定出了第一个促进记忆B细胞的细胞因子——来自T细胞的白介素-9。这一工作可能为未来免疫治疗与疫苗设计提供了新思路。该成果发表在《自然免疫学》。


       在过去的十余年的科研历程中,我的很多工作得益于双光子显微成像技术的不断发展和尝试。比如在2006年《科学》上发表的关于树突状细胞与B细胞互作的论文中,我们首次通过钙敏感的荧光染料在活动物体内成功观测淋巴细胞抗原特异性钙流信号;2008年在《自然》发表SAP分子调控T-B细胞相互作用的研究中,开发了依据双光子成像数据建立淋巴组织空间结构模型的方法; 2015年我们与清华大学刘磊教授实验室合作,在《自然通讯》率先报道了能用于在体人工定位淋巴细胞的双光子解锁光控趋化因子技术。有趣的科学问题和恰当的技术创新或应用,是我们探究自然规律必不可少的两方面。未来,我还将在这两方面努力,继续钻研体液免疫调节的基础规律。

       在清华建立独立实验室的八年来,我感到非常幸运的是,学校和学院提供了充足的科研支持和宽松的学术环境,可以让我从一开始就心无旁骛地静心学问。更幸运的是,从我指导的第一个博士生起,我所招收的学生就大多是有理想、有抱负、发自内心地对科学有兴趣才跑来“吃苦受累”的那种。和这样的学生一起工作,你不得不油然而生的是那种传道授业的使命感;而也是他们,让貌似枯燥的日常科研更平添蓬勃的朝气。


       工作之外,我热爱旅游,和家人和朋友,去没去过的地方。每当我为前所未闻的新奇风土、人情而惊叹时,我总发现自己就更为能从事科研工作而感到幸运。只有这个工作,才象旅游乃至探险,能把你带到前无古人的地方。你每一天都可能发现,这世界上是你第一个解答了某个或大或小的有关自然的问题,而你的答案还真可能被别人重复发现、立而不倒,直到时间的尽头。实在没什么能比这种可以追求永恒的感觉更让人兴奋了。

 

 

 

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