张宏研究员做客水木清华生命科学讲座讲述“细胞自噬过程中的液-液相分离”

 

  2020年12月17日下午，中国科学院生物物理研究所张宏研究员做客“水木清华生命科学讲座”，为师生们做了题为“Liquid–liquid phase separation in autophagy”的学术报告。报告在清华大学生命科学馆143会议室举行，由生命中心PI沈晓骅主持。

图为张宏老师讲座现场

  张宏老师本次报告基于其课题组近年来探究自噬机制的一系列工作展开。细胞自噬，指细胞在受到胁迫状况下，如营养或能量不足时，细胞产生能够包裹部分细胞质或受损细胞器的双层膜结构并将其运送至溶酶体帮助降解的现象。细胞自噬过程是细胞正常存活的保障，细胞通过对一些受损细胞器或错误折叠的蛋白等组分的降解，实现了对内含物的质量控制。而这一过程的紊乱与很多疾病的发生发展密切相关。

  张宏老师首先介绍了其课题组早期建立秀丽线虫作为研究多细胞生物的自噬模型的工作。在线虫早期胚胎发育的过程中，多次的不对称分裂帮助线虫确立体细胞和生殖细胞系。其中，P granule被检测到特异存在于生殖细胞中。通过使用“GFP::PGL-1” 报告基因系统，张老师课题组发现在受精卵和分裂发生的早期，大量的P granule也会被分离到体细胞的一侧，但是它会被自噬溶酶体迅速清除。这一工作证明在胚胎发育过程中，参与细胞命运决定的关键蛋白聚合体会被自噬作用选择性地降解。本工作同时建立了第一个可以用于研究大规模遗传筛选的多细胞生物自噬模型。课题组随后通过遗传筛选（导致体细胞中P granule异常累积的基因突变），鉴定出11个参与多细胞生物特异的自噬作用基因，如epg-3, epg-4, epg-5, epg-6等，加深了人们对多细胞生物特有自噬过程的了解。

  接下来，张宏老师课题组对这些调控多细胞生物自噬的关键基因展开了深入研究，并关注到自噬缺陷对神经退行性疾病的影响。传统观点认为，在多种神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔兹海默症中，自噬基因本身并无突变，但自噬溶酶体降解异常蛋白聚合体的功能却存在缺陷并导致细胞内蛋白聚集体的异常累积。这一部分工作中，张老师课题组提出了蛋白聚集体本身的物理状态也可能影响正常自噬溶酶体的降解活性的假设：不同物理性质（液相，胶状，固相）的蛋白质聚合体被自噬溶酶体清除的效率是否相同？通过进一步的遗传筛选，课题组发现SEPA-1蛋白可以作为受体帮助扩散的PGL-3和PGL-1累积形成聚合体。另外，EPG-2作为支架蛋白直接与SEPA-1蛋白结合促进PGL droplet从液相转变成胶状，同时促进自噬溶酶体对其的清除。这提示了蛋白聚集体的组分可以影响蛋白聚集体的相分离状态，而合适的生物物理特性对于保障蛋白聚集体被自噬溶酶体高效清除非常必要。异常的蛋白质聚集体累积常被作为神经退行性疾病的重要表征，该研究也提供了一种帮助神经退行性疾病治疗的新思路。

  在第三部分，张宏老师介绍了其课题组将自噬、相分离、细胞转录过程相偶联的研究。他们发现肌醇多磷酸激酶（IPMK）可以作为抑制转录延伸因子TFEb的分子伴侣，通过抑制TEFb的液-液相分离活性并调控下游基因转录活性，最终影响自噬活性。该工作揭示了一种转录相关蛋白聚集体参与自噬活性调控的新机制。

图为师生认真听讲

  张宏老师精彩的报告内容引发了同学们的深入思考，同学们在报告结束后踊跃提问发言，表达自己的观点看法。张老师也对同学们提问给出了细致的回答。

人物简介：

  张宏研究员在美国爱因斯坦医学院获得博士学位，在马萨诸塞总医院癌症中心从事博士后研究。2004年回国后任北京生命科学研究所研究员。2012年至今任中国科学院生物物理研究所研究员。他的研究关注于探索自噬在多细胞生物中的调控机制和生理学功能，以及自噬如何感应各种信号刺激进而维持机体稳态平衡；探究自噬选择性降解蛋白聚集体过程中的分子机制。张宏研究员目前担任Autophagy期刊副主编，eLife、The Journal of Cell Biology、Cell Death and Differentiation等知名国际期刊编委；中国生物物理学会秘书长；国际细胞联合体（International Federation for Cell Biology）副主席。先后获得臻溪生命学者奖，中国细胞生物学学会“杰出成就”奖等荣誉。