生命中心成功举办2021年第三次PI学术交流活动
9月29日晚，生命科学联合中心2021年第三次两校交流会在清华大学医学科学楼B416会议室举行。来自清华大学和北京大学的60余名PI参加了本次学术交流，活动由生命中心PI李海涛主持。
图为李海涛主持会议
图为交流会现场
活动开始，肖俊宇研究员做了题为“新冠病毒中和抗体”的报告。新型冠状病毒肺炎是由SARS-CoV-2感染引发的传染性疾病，在全球范围内都严重危害人类生命健康。首先，肖俊宇研究员就冠状病毒的特点、命名的由来、以及对新冠病毒的入侵和感染进行了简单介绍。然后，肖俊宇研究员简要介绍了实验室前期关于免疫球蛋白IgM与IgA分子机制的研究，这些工作的开展为新冠中和抗体的研究奠定了一定基础。在报告的主体部分，肖俊宇研究员介绍了与谢晓亮教授课题组就新冠病毒中和抗体的合作工作，着重描述了靶向新冠病毒刺突蛋白RBD与NTD的中和抗体的分子机制。由于独特的结合表位，高活性中和抗体BD-368-2与RBD的结合不受RBD空间位置的影响；无论RBD处于“open”或“close”的状态，BD-368-2均可与其发生很好的相互作用，从而彻底阻断刺突蛋白三聚体与ACE2受体的结合。由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集，体现了一种在人群中针对新冠病毒 “反复出现的”抗体响应现象。结构分析表明，VH3-53/VH3-66抗体可以呈现两种不同的与RBD结合的模式，其中第一类在人群中最为常见，而且可以与BD-368-2同时结合RBD并有效中和逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变株。肖俊宇研究员进一步展开介绍了不同中和抗体对新冠病毒突变株的应答情况。虽然第一类VH3-53/VH3-66抗体具有非常相似的RBD结合表位，精细的结构分析发现不同的成员对突变株的反应性仍有所差异。有些抗体对RBD中的突变非常敏感，而有些抗体则由于结构上的细微差异不受影响。与RBD中和抗体相比，NTD中和抗体的多样性较少，结构分析表明目前已知的NTD中和抗体绝大多数都靶向NTD上的一个“超级表位”。Beta和Delta变异株携带的NTD突变则可能会改变这一表位的构象而消除大部分NTD抗体的中和活性。肖俊宇研究员与谢晓亮教授课题组进一步合作分析了来自长期康复者的BD-812/BD-836抗体组合，发现它们具有非常突出的活性，且对Alpha、Beta、Kappa、Delta等突变株均展示良好的中和效果，有望成为针对新冠病毒突变株的候选药物分子。这些研究结果不仅进一步丰富了潜在可以成药的中和抗体的储备，也为疫苗的研究提供了重要参考。
图为肖俊宇作报告
报告后生命中心李海涛、胡家志、李赛、陈浩东等就蛋白不同区域免疫原性的差异机制、IgM抗体在新冠治疗中的潜在应用、中和抗体对新冠肺炎的预防与治疗效果、以及中和抗体作为药物研发的优劣势等问题进行了深入的探讨。
图为朱佳俊作报告
随后，朱佳俊做了题为“NADK2 is essential for mitochondrial proline synthesis”的报告。他首先阐述了细胞代谢为生命基本过程提供物质基础以及细胞代谢与增殖的关系，并就实验室目前关心的方向（氨基酸，线粒体，铁硫中心，衰老，纤维化等）进行了介绍。之后详细介绍了探究线粒体中NADPH生理功能的研究工作。NADPH通过提供还原物质支持脂肪酸的合成，另一方面，通过参与谷胱甘肽的还原从而维持细胞氧化还原的稳态。线粒体中的NADPH是通过NADK2的作用，磷酸化NADH/NAD+产生的。该研究在敲除NADK2不影响整个细胞的NADPH总量，但是让线粒体里的NADPH下降到几乎没有。通过有异柠檬酸脱氢酶突变的细胞中2-HG的含量来表征NADPH的量，说明NADK2是维持线粒体NADPH含量的关键的酶。另外，敲除NADK2后，细胞在D/F12中生长不受影响，但在DMEM中几乎不能生长，提示可能是营养物质的缺乏造成细胞在DMEM中的生长缺陷。通过培养基成分比较并分别回补后发现脯氨酸是既充分又必要营养成分。揭示了NADK2缺失引起的NADPH水平降低会抑制脯氨酸的合成。脯氨酸的合成一共有两个步骤，先经过P5CS的作用，经NADPH的还原生成P5C，再经过下一步生成脯氨酸。由于脯氨酸是胶原的主要成分，经过验证NADK2敲除会下调胶原的产生，而回补脯氨酸会挽救胶原的生成，说明胶原的生成是依赖于脯氨酸和NADK2的。通过对比肺纤维化病人的数据，也发现NADK2的表达量和肺纤维化的严重程度是成比例的。线粒体中NADPH一个主要的生理功能是去促进脯氨酸的生物合成的研究工作目前已经在Science上发表。报告结束后反响热烈，李毓龙、李海涛等PI们对相关发现和技术细节问题进行了提问与深入讨论。
