杨勇课题组首次命名一种新疾病并探明其致病基因
近日，国际著名的遗传学杂志，美国人类遗传学杂志（American Journal of Human Genetics）发表了杨勇课题组的研究新成果“Loss-of-function mutations in CAST cause peeling skin, leukonychia, acral punctate keratoses, cheilitis, and knuckle pads”。该研究揭示了CAST基因突变可以引起一种全新的遗传性皮肤病：PLACK综合征。这是该课题组在美国人类遗传学杂志上发表的第三篇论文，也是他们在国际上首先确定的第六种遗传性疾病的致病基因。
PLACK综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病，主要表现为泛发性皮肤剥脱、白甲、肢端点状角化、唇炎及指节垫。该疾病之前并不被人认识。课题组在一个近亲婚育的家族中进行详细临床调查及分析后，确定其为一种全新疾病，并将其命名为PLACK综合征。之后，课题组运用丰富的遗传性皮肤病研究经验，将该病的致病基因确定为编码钙蛋白酶抑制蛋白的CAST。课题组通过与英国的研究小组合作，在2例国外的PLACK综合征患者也发现了CAST基因的突变，从而证实了PLACK综合征是一种新致病基因突变导致的全新的遗传性疾病。
课题组进一步研究PLACK综合征的发病机理，发现所有CAST基因的致病性突变均导致其编码的蛋白功能缺失，从而导致钙蛋白酶(calpains)活性明显增强，诱发皮肤角质形成细胞凋亡增加，从而出现皮肤的剥脱以及角化异常。同时，通过体外研究还证实，CAST基因敲低的角质形成细胞中间丝结构蛋白出现异常，导致细胞间连接减弱，并进一步证实了CAST基因与皮肤桥粒连接紧密相关。该研究首次证实CAST基因在皮肤复杂的角化过程中发挥重要作用，也开启了皮肤屏障功能异常性疾病的蛋白酶学功能异常研究新途径，有望为鱼鳞病、异位性皮炎等疾病的治疗带来全新药物靶点。
这是我国皮肤科医生首次命名一种遗传性皮肤病并得到国际同行的公认，标志着该课题组在遗传性皮肤病的研究中处于国际先进水平。
该工作得到了国家杰出青年基金、北大-清华生命科学联合中心等的资助。论文责任作者为杨勇及英国的Kelsell教授，北京大学第一医院林志淼副教授及赵嘉惠博士，以及英国合作者为共同第一作者。
