科研进展
生命中心蒋争凡与生命科学学院苏晓东课题组破译天然免疫重要信使分子3’3’-cGAMP的降解之谜
天然免疫是有机体应对于病原微生物感染而进行反击的第一道屏障，与人类的许多感染性及非感染性疾病密切相关。生命中心蒋争凡课题组于2009年发现一个定位于内质网的分子ERIS（也称为STING/MITA），并与苏晓东课题组合作于2012年解析报道了ERIS的晶体结构。越来越多的研究表明ERIS在哺乳动物抵抗DNA病毒的过程中起着不可或缺的作用。
最新的研究表明，当病毒或细菌入侵宿主细胞时其基因组DNA会裸露于细胞质，而宿主细胞则可以通过DNA受体cGAS识别这些胞质内的DNA，并合成环化二核苷酸GMP-AMP (cGAMP) 来结合并激活ERIS，从而开启下游抗病毒天然免疫信号通路。目前已知哺乳动物细胞中主要产生2′3′-cGAMP，引起霍乱的霍乱弧菌则主要产生3′3′-cGAMP。这些最新发现的环化二核苷酸构成了一类全新的第二信使（区别于cAMP、cGMP等传统的第二信使），它们在细胞的代谢、生长、趋药性及抵抗病毒、细菌的感染等多方面扮演着至关重要的角色。然而，关于这类第二信使在生理条件下如何被降解却是一个亟待解决的科学谜团。
最近，蒋争凡课题组利用巧妙设计的真核筛选体系，首次发现并系统研究了三个在霍乱弧菌中负责降解3′3′-cGAMP的磷酸二酯酶并将其命名为V-cGAP1/2/3 (Vibrio cholera c-GAMP phosphodiesterase)。V-cGAPs只能特异性的降解3′3′-cGAMP，而不能降解其它构象的cGAMP (2′3′, 2′2′, 3′2′-cGAMP)。体外生化实验发现V-cGAPs能通过其拥有的磷酸二酯酶活性，将环化的3′3′-cGAMP特异性地剪切其中一个磷酸二酯键，从而形成线性产物5′-pApG；开环后的双核苷酸即丧失其生理功能。进一步的体内实验发现，V-cGAPs的表达受到3′3′-cGAMP的强烈诱导，而这些降解酶的应激表达一方面能促进霍乱弧菌的趋化性，同时也能够通过抑制霍乱弧菌在宿主小肠中的增殖从而控制其感染宿主的能力。这是人类首次发现报道的降解环化3′3′-cGAMP的磷酸二酯酶。该重大突破不仅填补了基础研究中全新第二信使如何被降解的空白，也为临床应用上抗霍乱药物的研发提供了新的作用靶点，同时更为人们深入认识免疫系统如何抵抗病原微生物感染的机制研究提供了新的思路。
上述成果于2015年4月3日以Article形式在线发表于Cell Research，并被选为该杂志当期的封面文章（如图）；同期还配发由美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Dinshaw J Patel教授撰写的题为“V-cGAPs: attenuators of 3′3′-cGAMP signaling”的评论文章。该重大突破一经发表即引起领域内高度关注，瑞典卡罗林斯卡学院Römling教授邀请蒋争凡老师为Current Opinion in Microbiology撰写综述文章，对该热点领域进行回顾、总结并介绍最新研究进展。原文链接为
蒋争凡实验室的博士研究生高居一、陶建立和中国疾病预防控制中心传染病预防控制所梁未丽副研究员为本文共同第一作者，分别完成研究中的生化、细胞及遗传学的实验内容。生命科学学院苏晓东和生命中心蒋争凡为本文共同通讯作者。该研究得到了蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、国家自然科学基金委、科技部、北大清华生命科学联合中心的大力支持。
