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科研进展

生命中心李海涛研究组《自然》发表合作论文助力白血病研究

 

 

  2017年3月9日,国际学术期刊《自然》正式发表了生命中心李海涛研究组参与合作的题为“ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia”(ENL YEATS结构域关联组蛋白乙酰化至急性髓样白血病致癌基因表达)的研究论文。该论文发现一种酰基化阅读器(reader)蛋白ENL是驱动急性白血病发生的关键因子,并首次证明ENL的YEATS阅读器结构域是一类重要的治疗急性白血病的药物靶标。

 

 

图一 人类YEATS家族蛋白成员及其功能

(引自Zhao D et al, YEATS domain – a histone acylation reader in health and disease, J Mol Biol, 2017, http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2017.03.010)

 

  YEATS(由YAF9,ENL,AF9,TAF14,SAS5首字母命名)结构域家族蛋白是一类进化上保守的重要核内调控因子,其氨基端均含有一个YEATS结构域。YEATS家族成员可形成多种重要复合物参与转录调控、组蛋白修饰、组蛋白沉积、染色质重塑等过程。AF9和ENL是混合谱系白血病(Mixed lineage leukemia, MLL)染色体异位发生基因融合的常见伙伴基因,由此引发的白血病在幼儿病患中很常见且比较恶性,预后效果较差。长期以来,对于MLL白血病机理的研究一直聚焦在MLL-AF9/ENL等融合蛋白上,但由于YEATS结构域未参与基因融合,有关YEATS功能的研究一直未受到重视,其在白血病过程中是否发挥重要功能并不清楚。此外,外显子组测序在肾母细胞瘤(Wilms tumor)、乳腺癌、肺癌等病患样本中发现了多种类型的YEATS结构域基因突变,相关分子病理机制研究尚有待开展。

 



图二 ENL识别组蛋白乙酰化修饰驱动急性白血病基因表达


  发表在《自然》上的论文首次揭示ENL在急性白血病发生和维持中的驱动性作用。首先,通过CRISPR-Cas9敲除AF9或ENL进行负筛选竞争生长实验,发现ENL缺失后,许多MLL型、甚至非MLL型白血病细胞系的细胞生长受到抑制并开始分化,但不影响其他类型细胞如HeLa,U2OS等的生长。进一步基因表达谱和ChIP-seq分析发现ENL可以上调一组白血病相关靶基因表达,其中ENL定位于致癌靶基因启动子区域,并导致RNA Pol II显著富集。通过生化分析和晶体结构解析,李海涛课题组在2.7埃分辨率水平阐释了ENL蛋白YEATS结构域特异识别组蛋白H3赖氨酸27位乙酰化(H3K27ac)的分子机制。研究发现,ENL YEATS具有类似于免疫球蛋白家族的八链β三明治骨架,对乙酰化赖氨酸的特异识别由一种疏水的、丝氨酸内衬的三明治芳香笼口袋实现,介由拉力氢键、芳香-π和碳氢-π等相互作用强化,实现对乙酰化修饰类型的特异性识别。进一步通过敲除ENL后过表达野生型ENL及阅读器口袋突变体,发现突变体无法挽救白血病细胞的生长抑制。进一步通过敲除ENL后过表达野生型ENL及阅读器突变体,发现突变体无法挽救白血病细胞的生长抑制。如果用BRD4抑制剂JQ1处理细胞同时敲掉ENL,细胞生长将会受到更大程度的抑制。类似的疗效在小鼠白血病疾病模型中也被观察到,提示ENL的YEATS结构域是治疗急性白血病的新型药物靶标,并且可以与BRD4等联合靶向,为MLL白血病等复杂疾病的治疗提供新思路。

  本论文是美国MD Anderson癌症中心石晓冰实验室、纪念斯隆凯特琳癌症中心/哈佛医学院Scott Armstrong实验室、洛克菲勒大学David Allis实验室及清华大学医学院李海涛实验室的通力合作成果。David Allis和Scott Armstrong实验室联合博士后万里玲博士(清华大学生科院2004级本科)、石晓冰实验室闻虹博士及李海涛实验室李元元博士为本文共同第一作者;石晓冰、Scott Armstrong及David Allis为共同通讯作者,李海涛为共同资深作者。

  值得一提的是,李元元博士于2014-2017期间,先后以一作、共一作身份发表《自然》两篇、《细胞》一篇,和《分子细胞》两篇,做出了YEATS结构域酰基化识别以及ZMYND11组蛋白变体甲基化识别等一系列原创性发现。因为在表观遗传学领域的突出贡献,李元元博士于2016年3月荣获国际JBC/Herb Tabor青年研究员奖。

  本工作得到科技部重点研发计划、生命科学联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心(清华)等资助。仪器设备使用得到“凤凰工程”蛋白质基础设施(清华)支持,衍射数据收集得到上海同步辐射光源BL17U1线站的大力支持与协助。

 




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