生命中心董晨研究组发现肿瘤免疫治疗新靶点
2017年7月7日，生命中心董晨研究组在《Cell Research》杂志在线发表题为“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的研究论文，揭示了免疫检查点B7-H3在抗肿瘤免疫反应中的负调控作用、其作用机制及其潜在的临床应用前景。
人体内的免疫效应细胞（如CD8+ T淋巴细胞和NK细胞——自然杀伤细胞）可以识别并杀伤癌细胞，但它们的杀伤功能往往被它们激活后上调的免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4和Tim-3）所抑制。拮抗免疫检查点的药物（如PD-1、CTLA-4中和抗体）在多种癌症的临床试验中有突出的疗效并已获美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病的治疗。但只有一小部分的病人在用药后可以产生较好的应答，另外一大部分病人在短暂应答之后癌症继续恶化，这提示我们可能还有其它免疫检查点分子参与抵御免疫杀伤，也可以作为肿瘤免疫治疗或联合治疗的药物靶点。B7-H3是B7蛋白家族的一员，与PD-L1（PD-1的配体）有28%的序列同源性，董晨等研究组之前研究表明B7-H3调控T细胞活化，它在肿瘤组织中的表达与疾病进展和预后相关。然而，B7-H3在抗肿瘤免疫应答中的功能和作用机制尚未研究清楚，B7-H3的受体也未确定。
董晨研究组发现B7-H3在人类肿瘤都普遍高表达，并在肿瘤病人（黑色素瘤、肝癌）和荷瘤小鼠中检测B7-H3及其受体的表达。B7-H3高表达于肿瘤组织中的抗原呈递细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）和肿瘤细胞表面，而它的受体则主要在CD8+ T和NK细胞上表达，说明肿瘤微环境中B7-H3及其受体的相互作用有可能抑制抗肿瘤免疫效应细胞的功能。接着，他们在多个小鼠肿瘤模型中探究敲除B7-H3基因或注射B7-H3中和抗体对肿瘤生长的影响。当B7-H3信号通路被抑制时，皮下注射的E.G7、A20淋巴瘤、MOPC315骨髓瘤的生长减缓，静脉注射的B16黑色素瘤的肺转移癌灶也减少，而且这种抑制肿瘤的效应依赖于CD8+ T和NK细胞。
于是，董晨研究组进一步探讨B7-H3如何影响肿瘤微环境中CD8+ T和NK细胞的功能。虽然在B7-H3敲除小鼠（E.G7模型）中肿瘤浸润的CD8+ T的比例没有变化，但肿瘤抗原（OVA）特异性CD8+ T细胞的比例上升；同时，B7-H3敲除小鼠肿瘤中的CD8+ T细胞分泌gamma干扰素和颗粒酶B等杀伤肿瘤的效应分子增多，表明B7-H3抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的增殖和效应功能。另外，B7-H3敲除小鼠（E.G7及B6-F10模型）中NK细胞的数量和杀伤功能显著上调；与缺失B7-H3的树突状细胞共培养的NK细胞对靶细胞具有更强的杀伤效应；体外ADCC实验表明，B7-H3蛋白可直接作用于人NK细胞来抑制其去颗粒过程。
由于抑制B7-H3信号后肿瘤中的CD8+ T和NK细胞表面的PD-1上调，而且E.G7荷瘤小鼠的肿瘤组织中同时表达B7-H3和PD-L1，董晨研究组进一步探究抗B7-H3和PD-1中和抗体联合用药的可能性。在E.G7小鼠模型中，注射肿瘤7天后B7-H3抗体和PD-1抗体的联合治疗相比于单独治疗可以更好地抑制肿瘤生长；但如果在肿瘤生长早期（第三天）就开始注射抗体则观察不到协同作用。他们的研究表明，B7-H3抗体与PD-1抗体的联合用药有望进一步改善目前用于临床的PD-1抗体治疗的疗效，尤其是对于晚期肿瘤。
董晨教授为本文的通讯作者，董晨研究组前博士后Young-hee Lee和Natalia Martin-Orozco为本文的共同第一作者，论文的其它作者还包括来自清华大学、美国安德森癌症研究中心、美国国立儿童医院、多伦多大学和苏州鑫康合公司等多个单位的研究者。
原文链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201790a.html
