生命科学联合中心

科研进展

2019-11-04陈柱成、高宁生命中心PI陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制

生命中心PI陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制

11月1日，生命中心PI陈柱成、高宁与美国犹他大学Bradley Cairns课题组在《科学》（Science）期刊上在线发表题为“核小体结合状态的染色质重塑复合物RSC的结构”（Structure of the RSC complex bound to the nucleosome）的研究长文。该工作解析了RSC-核小体复合物的高分辨冷冻电镜结构（整体分辨率7.1埃，核心区域3.0埃），揭示了RSC复合物对染色质的重塑机理。

染色质是遗传信息的物质载体。染色质的形成可以有效压缩DNA以适应细胞空间的需要，但同时抑制了基因的表达。核小体是组成各级染色质结构的基本单位。染色质重塑复合物（Chromatin remodeler）改变核小体位置和组成，对染色质结构进行重塑，在基因表达、DNA复制与修复等过程中发挥着重要作用。RSC是酵母细胞的关键染色质重塑复合物，调控酵母大部分基因的表达。RSC复合物包含15个亚基，其分子量在1MDa以上。尽管被广泛研究，RSC如何组装，如何滑动核小体，打开基因启动子的机理仍有赖于进一步阐释。

图1 RSC-核小体复合物的整体结构以及核小体识别模型

陈柱成实验室自建立起，对染色质重塑过程进行了系列深耕。曾经报道了染色质重塑蛋白Snf2和ISWI在不同状态下的结构。在这些研究基础上，陈柱成与高宁、Bradley Cairns实验室合作，解析了RSC-核小体复合物的高分辨结构，并对关键亚基进行了功能研究。

该结构显示，RSC分为三个功能模块（图1），即马达模块（Motor）、ARP模块与底物招募模块（SRM），这三个模块由核心亚基Sth1串联组成。与前期普遍认为的“空腔-嵌入”模型不同，该工作发现RSC主要通过马达与核小体相互作用，这支持了统一的ATP依赖的染色质重塑模型。ARP模块主要起到支架和调控马达的作用。SRM包含三个底物招募叶片：DNA结合叶片（DB-lobe）、组蛋白尾肽结合叶片（HB-lobe）与核小体结合叶片（NB-lobe）。这些叶片在空间上被安置在它们对应的底物附近，使它们能够协同作用，结合核小体。

这个工作阐明了RSC识别启动子的染色质特征，定向移动核小体，打开启动子的机理。RSC的多个亚基在生物进化过程中高度保守，RSC结构的解析为理解人源复合物(PBAF)提供了模版。其中，在NB-lobe的Sfh1亚基被发现结合组蛋白H2A-H2B酸性区表面，促进了RSC在体内和体外的染色质重塑活性，这提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突变造成多种癌症和神经发育疾病的可能机理。

团队掠影

清华大学2015级博士生叶佑丕（陈柱成课题组）、2014级博士吴昊（高宁课题组）为本文共同第一作者，2017级博士生陈康静（陈柱成课题组）、2017级张文浩（邓海腾课题组）参与了重要工作。生命中心PI陈柱成教授、高宁教授以及美国犹他大学Bradley Cairns教授为本文共同通讯作者。本课题由中国科技部，国家自然科学基金委提供经费支持，并得到生命科学联合中心，北京市高精尖结构生物学创新中心的资助。

此篇推送报道的这篇论文非常有代表性。

一方面，核小体结合状态的染色质重塑复合物相关研究在国际范围内竞争激烈。10月14-16日期间，来自美国和德国的三个实验室几乎在同一时间将相关工作（RSC以及SWI/SNF）发布在预印本杂志bioRxiv上，其中包括德国马克斯-普朗特生物物理化学所分子生物系主任Patrick Cramer实验室，和加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系生物化学、生物物理学和结构生物学的系主任Eva Nogales实验室。生命中心的陈柱成、高宁以及美国合作者Bradley Carins联手，和世界顶尖实验室角逐，取得重大突破，其研究成果率先发表在经同行评议的学术杂志(Science)。这说明我国基础科研，特别是结构生物学，业已跨越国际一流，跻身国际顶尖行列。

另外一方面，此项工作充分体现生命中心特有的跨校的独特优势，生命中心PI们有天然条件突破学科藩篱和院系组织的界限进行紧密合作，聚集多方力量，强－强联合，实现科学研究原创力的持续性发展。

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/30/science.aay0033