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科研进展

 

北京协和医院等合作解析新冠RNA复制酶结合瑞德西韦的结构并揭示其抑制机制

 

 

 

  5月1日,北京协和医院张抒扬课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强、许叶春课题组以及浙江大学基础医学院张岩课题组以Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir为题,在国际顶级学术期刊《Science》在线发表论文

  合作团队首次解析新冠肺炎病毒重要药靶RNA复制酶和抑制剂瑞德西韦(Remdesivir)的高分辨冷冻电镜结构,阐述RNA复制酶结合RNA的模式,以及瑞德西韦抑制RNA延伸的机制,为基于病毒基因的复制酶的抗新冠病毒药物以及广谱抗病毒药物研发提供了理论机制和结构基础。《Eurekalert!》为此研究发布新闻Chinese scientists uncover structural basis for SARS-CoV-2 inhibition by Remdesivir,向科学界重点推介了本研究结果。

  《Eurekalert!》是由美国科学促进会(AAAS)主办的一项全球的互联网新闻服务,撰文重点推介了本研究结果。(点击上图进入推介链接)

  新冠肺炎疫情自发生以来,已经在全球范围内蔓延。目前,全球新冠肺炎确诊病例超过315万例,死亡病例逾22万例。全球对抗这次新冠肺炎疫情仍然面临巨大挑战, 中国医务工作者和科研团队也为之付出了艰苦卓绝的努力。

  在此次新型冠状病毒感染的应急行动中,张抒扬教授带领北京协和医院国家援鄂医疗队在武汉连续奋战80天,在同济医院中法新城院区ICU病房集中收治极危重型新冠肺炎患者,建立了一整套流程科学、体系严密的危重症新冠肺炎诊治的“协和方案”。

  危重型新冠病毒感染常常造成多器官功能障碍,包括急性呼吸窘迫综合征、急性心肌损伤,急性肾损伤、弥散性血管内凝血等,治疗难度极大。为提高救治成功率,北京协和医院国家医疗队,在积极维护和支持器官功能的同时,着眼于病人整体,多学科协作努力改善患者预后,能用的办法都用上,从猝不及防的“遭遇战”演变为多兵种合成的规范科学体系作战,并逐渐夺取患者转归的主动权。医疗队依托北京协和医院强大专家团队,多次就疑难危重病例开展远程会诊,与协和后方专家共同制定的针对新冠肺炎所致炎症风暴、高凝状态和弥散性血管内凝血以及急性肾损伤等诊疗方案,形成“新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗的协和经验”,为国家卫生健康委员会出台国家方案提供最丰富的理论与实践支持,并作为指南在全国推广。

 

  尽管协和多学科联合治疗取得了一定成效,但极危重症新冠肺炎患者病死率仍然很高,面对着尚无特效药物治疗的困境,迫切需要了解抗病毒药物如瑞德西韦对新冠肺炎感染患者的疗效以及潜在的作用机制。

  新冠肺炎病毒主要通过黏膜系统侵染人体细胞,感染后病毒的大量复制需要其遗传物质RNA的迅速合成。该过程的核心元件RNA复制酶,这是冠状病毒复制的核心组成部分。目前正在进行临床试验的多个核苷类药物,包括瑞德西韦,就是靶向RNA复制酶。
  围绕瑞德西韦的疗效,国内外临床试验报道结果尚不一致。张抒扬教授作为清华大学特聘教授指导学生设计出了新冠病毒聚合酶潜在的RNA结合序列,并首次利用体外生化实验,建立了新冠病毒复制酶活性的测定方法,通过药物抑制试验揭示了瑞德西韦三磷酸形式是最终发挥活性的小分子形式,瑞德西韦三磷酸分子在体外生化数据中对Rdrp存在抑制作用,为临床实验提供了理论依据。
(A)RdRp复合体的多聚酶活性检测
(B)瑞德西韦三磷酸形式对RdRp多聚酶活性表现出抑制作用
(C)瑞德西韦前药形式与(D)瑞德西韦单磷酸形式对RdRp多聚酶活性无显著抑制
  为了更进一步阐述瑞德西韦等核苷类药物抗病毒的精细机制,张抒扬课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、许叶春课题组以及浙江大学张岩课题组,经过46天的日夜奋战,成功解析新冠肺炎病毒RNA复制酶2.8 Å分辨率的单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦分辨率为2.5 Å复合物的冷冻电镜结构,在此过程中,药物化学家沈敬山等也提供了大力的支持。
  本研究还阐述了瑞德西韦如何进入病毒复制活性中心并共价插入病毒基因组,从而抑制病毒复制,从结构上解释了瑞德西韦的抗病毒机制,为当前其它在研的潜在抗病毒药物研发提供结构依据。然而,在瑞德西韦的临床疗效评价方面,仍然需要继续开展设计严谨的临床试验给出最终答案。
 
  文章作者:上海药物研究所博士后尹万超、浙江大学基础医学院博士后毛春友、清华大学医学院博士生栾晓东、浙江大学研究助理沈丹丹、博士后沈庆亚、上海药物所博士生苏海霞为共同第一作者;浙江大学冷冻电镜中心常圣海博士在疫情期间为本次研究的数据收集作出了突出贡献。徐华强研究员、张岩研究员、张抒扬教授和许叶春研究员为共同通讯作者,中科院上海药物所蒋华良和沈敬山课题组在瑞德西韦三磷酸活性成分合成方面给予大力支持。
  经费支持:本研究得到了“十三五”重大新药创制项目、清华北大生命联合中心和中国医学科学院创新工程等项目的经费支持。
本文共同第一作者:栾晓东
清华大学医学院CLS项目直博生,张抒扬教授团队
本文共同通讯作者:张抒扬
  北京协和医院党委书记、协和国家援鄂抗疫医疗队领队、心内科主任医师、教授、博士生导师。清华大学特聘教授,生命中心临床PI。兼任中国医学科学院北京协和医学院副院校长,中华医学会常务理事、内科学分会副主委、心血管专业委员会常委兼秘书长,中国医师协会心血管病分会候任会长。
 

 




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