CELL| 谢晓亮、肖俊宇团队联合中国医科院动研所揭示新冠中和抗体功效和机制
自今年2月新冠疫情暴发以来，生命科学联合中心谢晓亮、肖俊宇研究员积极投入抗疫工作，发挥在单细胞基因组测序和高精确度检测等方面的特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法，在国家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的协调下，联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量，历时3个月，成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体，研究成果发表于《细胞》杂志。其中编号为BD-368-2的抗体表现突出，在假病毒实验中的半抑制浓度（IC50）达到1.2 ng/mL (8pM)；在真病毒实验中IC50达到15 ng/mL (100pM)。在中国医学科学院医学实验动物研究所（中国医科院动研所）秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。
此外，本工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集，体现了一种在人群中针对新冠病毒“反复出现的”抗体响应（recurrent antibody response）。文章发表后，取得科研界广泛认可。
为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制，生命科学联合中心谢晓亮、肖俊宇研究员与中国医科院动研所合作，于2020年9月15日在《细胞》杂志发表了新冠中和抗体机理研究最新进展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。
首先，肖俊宇课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制，并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构（图一）。结果表明，由于独特的结合表位，BD-368-2与Spike受体结合区域（receptor binding domain, RBD）的结合不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状态，BD-368-2均可与其发生很好的相互作用，从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的结合。
图一：BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构。
之后，通过与中国医科院动研所秦川课题组合作，证明BD-368-2 不仅在显现轻症的hACE2转基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，还可以在表现新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状（图二、图三）。基于仓鼠模型，秦川课题组研究了抗体不同给药窗口、不同剂量的治疗效果，建立了给药时间、给药剂量与治疗效果的关系，为BD-368-2的临床研究打下基础。
图二：在重度感染仓鼠模型中BD-368-2在不同给药窗口（预防，治疗）有显著中和功效。
图三：在重度感染仓鼠模型中低剂量BD-368-2显示显著中和功效。
最后，谢晓亮、肖俊宇课题组等合作发现BD-368-2可以与VH3-53/VH3-66系列抗体同时结合RBD，并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体结构（图四）。在中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金课题组合作研究中显示，BD-368-2与BD-629（一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体）形成的抗体组合可以有效地中和自然界中已经出现的、可以逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。
图四：BD-368-2、BD-629与RBD形成三元复合体的高分辨晶体结构。
这些研究为进一步理解BD-368-2的活性机制、临床应用以及针对产生“突变逃逸”的新冠病毒变种的治疗奠定了重要基础。
北京大学杜硕、曹云龙、朱秦毓，中国医学科学院医学实验动物研究所于品、戚菲菲为共同第一作者。谢晓亮、苏晓东、肖俊宇、秦川为共同通讯作者。该工作受到北京市政府教委、科委和国家教育部、科技部等部门的大力支持。
