江鹏课题组《自然-细胞生物学》发文报道T细胞感知微环境天冬酰胺的分子机制和功能
2021年1月8日，生命中心江鹏团队在《自然-细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志以Article的形式发表了题为《天冬酰胺通过提高TCR信号通路活性促进CD8+ T细胞的激活和抗肿瘤效应》（Asparagine enhances LCK signaling to potentiate CD8+ T cell activation and anti-tumour responses）的研究论文。
微环境中某些营养或代谢物质的存在会影响到免疫细胞的效应功能。该课题组近期的一项研究发现，p53缺陷细胞内高水平的天冬酰胺合成可直接抑制LKB1-AMPK信号通路活性，进而促进了细胞的增殖和存活（Deng et al. Nature Communications, 2020）。天冬酰胺作为一种终端代谢物被肿瘤细胞大量释放到细胞外。但是，微环境中的天冬酰胺是否具有生理或病理功能，对此却鲜有报道。在本项研究工作中，研究人员发现，增加环境中天冬酰胺的水平可显著提高CD8+ T细胞的激活，增殖和对细菌感染的免疫应答能力以及肿瘤杀伤能力。反之，如果利用限制性饮食，天冬酰胺酶处理或敲低天冬酰胺转运蛋白SLC1A5的表达来限制天冬酰胺的摄入，则会明显抑制T细胞的活性和免疫效应功能。
为了弄清楚天冬酰胺如何影响到CD8+ T细胞的激活和免疫效应能力，研究人员进行了深入的体内、体外分子机制研究。虽然天冬酰胺可以通过增加T细胞的激活能力而引起细胞内代谢的重组，但其本身几乎并不会直接参与代谢反应过程。令人意外的是，微环境中天冬酰胺水平的变化可被TCR信号通路中的激酶LCK所感知。天冬酰胺通过与LCK直接结合而增强了后者的激酶活性及其下游信号的传递。因此，本项研究工作揭示了天冬酰胺作为信号分子促进了TCR信号转导，从而参与T细胞的激活以及适应性免疫的调控过程；同时也揭示了LCK是T细胞内天然的天冬酰胺感受器，为深入理解微环境中天冬酰胺的功能提供了可能的研究方向。
本项研究得到了《自然-细胞生物学》杂志的亮点推荐，同期附有“News and Views”形式的来自t. Jude Children’s Research Hospital的Hongbo Chi教授的专家评论。
图1. LCK感知天冬酰胺增强T细胞的激活（引自Jana L. Raynor and Hongbo Chi，Nature Cell Biology，2021）。
清华大学生命学院2015级博士生吴珺和李根为本文的共同第一作者。生命中心PI，清华大学生命学院研究员江鹏为本论文的通讯作者。本项工作得到了清华大学医学院董忠军教授课题组的大力帮助。特别感谢清华大学生命学院对本论文研究工作给予的支持和帮助。该项研究得到了生命科学联合中心（CLS），科技部和国家自然科学基金委的经费支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-00615-4
