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科研进展

 蒋争凡课题组揭示锰盐(MnJ)的优良佐剂效果及其作用机制

免疫佐剂(adjuvant)增强机体对抗原的免疫应答,产生更强的免疫保护和更久的免疫记忆,显著提升疫苗效果。佐剂还可减少抗原用量,对老年人及儿童等免疫力低下人群意义重大。佐剂起源于1925年,法国兽医Gaston Ramon首次发现一些无菌类添加剂能提高动物(马匹)产生抗体的能力。1926年英国免疫学家Alexander Glenny发现明矾(硫酸铝钾)沉淀蛋白可提高马匹的抗体产量,首次报道铝盐的佐剂效果。此后,铝佐剂被广泛应用于各种疫苗,极大地推动了疫苗的研发。目前为止,铝佐剂仍然是人用疫苗中唯一广泛使用的佐剂。然而,铝佐剂存在极大的缺陷:它不能激活细胞免疫,所以抗病毒和抗肿瘤的效果非常有限;而病毒感染和肿瘤是现代人类健康面临的最大威胁。目前各种各样的动物疫情(禽流感、非洲猪瘟等)和新冠疫情都亟需疫苗研发,对于灭活病毒和亚单位疫苗,佐剂的作用必不可少。更为重要的是,机体要消灭病毒感染细胞或者肿瘤细胞,必需激活细胞免疫。人用疫苗中的铝佐剂抗病毒和抗肿瘤的效果非常有限;而动物疫苗中常用的白油佐剂存在着生物兼容性差、毒副作用较强的问题。因此,寻找可有效激活细胞免疫的佐剂一直是一个世界性的难题。

cGAS是细胞中的双链DNA受体,也是核苷酸环化酶,合成第二信使2’3’-cGAMP,激活接头蛋白STING(也称作MITAERIS),最终诱导I-型干扰素等细胞因子产生。2018年,北大-清华生命科学联合中心蒋争凡课题组发现病毒感染后细胞器中释放的锰离子(Mn2+)对抵抗DNA病毒非常重要,并可很强促进cGAS-STING的激活。2020年,约翰霍普金斯大学医学院Jungsan Sohn实验室发现细胞内cGAS优先利用Mn2+进行2’3’-cGAMP合成,在生理条件下cGAS使用Mn2+进行催化反应;Mn2+也可不依赖DNA直接激活cGAS。同年,蒋争凡实验室与生科院苏晓东课题组合作,进一步证明Mn2+是细胞内的第二种cGAS激动剂,Mn2+激活的cGAS合成2’3’-cGAMP催化效率更高。蒋争凡实验室与解放军总医院韩为东教授团队合作发现Mn2+也通过促进cGAS-STING激活来监测肿瘤细胞DNA,在机体的肿瘤免疫监视中发挥重要作用;Mn2+PD-1抗体联合使用的“锰免疗法”显著增强PD-1抗体的肿瘤治疗效果。类似Mn2+通过激活cGAS-STING通路促进CD8+ T细胞活化的肿瘤疗法也被国内外多个实验室所发现或证实。这些结果都强烈提示Mn2+或者制剂可能具有免疫佐剂,尤其是细胞免疫佐剂的效果。

2021326日,蒋争凡实验室在国际著名免疫学学术期刊《Cellular & Molecular Immunology》在线发表了最新研究成果,报道了一种既是免疫激活剂,又是递送系统的纳米锰佐剂(MnJ)。该创新性佐剂既能高效激活细胞免疫并促进体液免疫,也能激活黏膜免疫反应并诱导分泌型IgA产生,用作黏膜免疫佐剂。锰佐剂对几乎所测试的所有种类抗原都有效,能显著提高灭活疫苗的效果,甚至可以将灭活病毒的浓度减少到1/100还能达到完全保护的效果。对于易突变的病毒,免疫单联疫苗也能达到交叉保护的效果。锰佐剂制备的肿瘤疫苗能显著抑制肿瘤的生长和转移,并促进瘤内活化的NK细胞和CD8+ T细胞的浸润。与其它常用佐剂相比,锰佐剂呈现六个特点:(1)激活细胞免疫,可用于抗病毒、抗肿瘤;(2)激活体液免疫,抗体产生速度快、浓度高;(3)激活粘膜免疫;(4)抗原普适性高;(5)易代谢,无炎症,无可见毒副作用;(6)无需乳化,混匀使用。其优异的佐剂效果可能是因为锰离子不仅诱导β干扰素产生,而且诱导不同种类的a干扰素产生,更强促进抗原递呈细胞的成熟、分化及抗原递呈(如图所示)。目前为止,锰佐剂的优异性能已被国内十几个实验室和抗体生产厂家所证实。

目前我国使用的佐剂绝大多数依赖进口,属于“卡脖子”产品。锰佐剂可以很好填补现有佐剂的不足或空白,并且是铝佐剂发现并使用95年后第二个以金属元素为基础的佐剂。虽然锰佐剂和铝佐剂同为无机盐佐剂具备同等成本优势,但是锰作为一种生物必需的微量元素相比于无法被人体吸收和代谢的铝元素,有更高的生物安全性和相容性。不仅如此,锰佐剂具备远超铝佐剂的免疫活化功能,因此具有巨大的临床开发潜力与价值,可用于抗体制备、疫苗研发和肿瘤治疗,并有望解决我国在免疫佐剂方面的“卡脖子”难题。

蒋争凡实验室已毕业的张睿(PTN项目)、王晨光(北大-清华联合中心)和管玉坤三位博士为论文的共同第一作者,北大-清华生命科学联合中心/生科院的蒋争凡教授为通讯作者。国家纳米科学中心徐静副研究员、北大城市与环境学院万祎研究员和同济大学医学院贾鑫明教授参与了本项目的研究。本研究工作得到了北大--清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究项目及北京大学细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-021-00669-w

 




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