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科研进展

 Science | 张泽民课题组与合作者发表泛癌症T细胞单细胞图谱

 

2021年12月17日,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、生命科学联合中心(CLS)张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院,在国际期刊Science上发表了题为Pan-Cancer Single Cell Landscape of Tumor-Infiltrating T Cells的研究论文。结合单细胞基因表达谱和 T细胞受体序列,研究者系统地刻画了肿瘤浸润性T细胞的异质性和动态性,并系统地比较了癌症类型之间的异同。


T细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞,其中毒性T细胞是杀伤癌细胞的最主要细胞类群。肿瘤浸润T细胞中含有应答肿瘤抗原的T细胞。然而伴随着肿瘤发生发展过程,这些T细胞往往分化为功能失调状态,即T细胞耗竭。调节肿瘤浸润T细胞的治疗方法已经取得了显著的临床效果,但在不同癌症类型之间差异很大。越来越多的证据表明不同癌种的肿瘤微环境对塑造T细胞的组成和状态发挥着重要作用。单细胞转录组测序 (scRNA-seq) 已成功应用于多种癌症的肿瘤微环境的精细解析。例如,利用单细胞测序和生物信息技术,张泽民课题组及合作者之前曾对三个癌种,即肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌完成了单细胞水平的T细胞研究。但迄今为止仍然缺少对不同癌症类型的T细胞在单细胞水平进行系统比较分析。


为了更好地了解肿瘤浸润T细胞的全貌,揭示癌种间的共性和特殊性,该研究新产生了更多癌种的T细胞数据,包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌,并广泛收集领域内已发表的类似数据。该研究通过创新生物信息方法,校正混杂因素和批次效应后,有效整合了不同实验平台和实验室来源的数据,从而构建了系统的单细胞水平的泛癌症T细胞图谱(图1)。图谱最终涵盖了来自21种癌症类型的316名患者的397,810高质量T细胞数据。


该研究一共识别出17个CD8+ T细胞类群和24个CD4+ T细胞类群。癌、癌旁组织和外周血的T细胞组成具有明显的差异。特别是,癌组织中出现了特有的耗竭CD8+ T细胞,而TNFRSF9+ Treg也在癌组织中高度富集。这些结果表明,肿瘤微环境明显地重塑了T细胞的状态。
该研究揭示了 CD4+和CD8+ T细胞亚群的异质性、分化路径以及转录调控。对于 CD8+ T 细胞,研究者揭示了T细胞耗竭的两种常见主要途径,即分别通过效应记忆T细胞和组织驻留T细胞这两种未耗竭状态。此外,KIR+ 类NK态T 细胞、TC17细胞或CD8+ Treg细胞均有可能转化为耗竭T细胞,但这些转化只在少数癌种中观察到。研究者进一步分析了T细胞耗竭相关的转录因子。TOX,PRDM1等已被报道的转录因子在大多数癌种的耗竭T细胞里高表达,但也有一些转录因子的表达呈现一定的癌种偏向性,如SOX4和FOXP3等。对于 CD4+ T 细胞,IFNG+ TFH/TH1 和TNFRSF9+ Treg是两群主要的潜在肿瘤响应T细胞。该研究推断IFNG+ TFH/TH1 细胞可能由经典的IL21+TFH分化而来。TNFRSF9+ Treg主要由其他Treg转化而来,但在少数癌种里TNFRSF9+ Treg可能从一些非Treg 细胞转化而来,如TH17和TFH。


该研究还探索了多种因素和肿瘤浸润T细胞组成的关系。肿瘤的突变总量以及具体的基因突变都能够影响肿瘤浸润T细胞。例如,肿瘤突变负荷与IFNG+ TFH/TH1 细胞的比例显著正相关,而肿瘤的FAT1体细胞突变与TNFRSF9+ Treg细胞的比例也显著正相关。此外,研究者发现肿瘤浸润T细胞的组成在不同癌种间也有显著差异。基于此,研究者提出了根据肿瘤浸润T细胞的组成对患者进行免疫分型。研究者发现可以将癌症患者分为终末耗竭 CD8+ T 细胞占比高与组织驻留记忆 CD8+ T 细胞占比高的两个组群,并且后者总体上比前者有更好的生存预后。


该单细胞水平的泛癌种T细胞研究在多方面加深了人们对肿瘤浸润T细胞的认识,也将进一步促进新的癌症免疫治疗方法开发。



图1 T细胞单细胞图谱的研究框架和主要发现。

 

北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生郑良涛、生命科学学院博士生秦世尚、前沿交叉学科研究院博士后司雯为该论文的并列第一作者,北京大学BIOPIC、生命科学学院、生命科学联合中心张泽民教授、北京大学肿瘤医院季加孚教授和步召德教授、百奥智汇胡学达博士为该论文的共同通讯作者。该课题得到了国家自然科学基金、北京市生命科学前沿创新培育项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心、生命科学联合中心的资助,以及北大高通量测序平台的协助与支持。


论文链接:DOI:10.1126/science.abe6474

 




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