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科研进展

 栗占国课题组针对干燥综合征免疫靶向治疗的研究在JAMA子刊发表

 

最近,北京大学人民医院、生命中心栗占国教授课题组在JAMA Network Open杂志发表论文“Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin-2 for Primary Sjögren’s Syndrome: A Randomized Clinical Trial”。作者通过一项严谨设计的双盲随机安慰剂对照研究(RCT),证明了低剂量IL-2Ld-IL2)治疗原发性干燥综合征的有效性以及安全性。同时,对IL-2治疗干燥综合征的机制进行了探索,发现Ld-IL2可增强Treg细胞,而抑制干燥综合征相关炎性因子,为干燥综合征免疫靶向治疗提供了临床和实验依据。由此,Ld-IL2成为第一个经双盲安慰剂对照研究证明,达到临床治疗终点,在干燥综合征疗效显著的生物靶向药。

 

 

 

 

原发性干燥综合征pSS可发生系统性损伤及免疫异常,是我国患病人数最高的系统性自身免疫病之一。由于该病临床表现复杂,早期诊断困难,误诊常见且治疗方法有限。因此,多为对症治疗,而糖皮质激素和免疫抑制剂,易产生副作用。亟需基于致病机制的新型治疗药物,从而改善治疗效果。

 

这项工作对活动性pSS患者进行了双盲、随机、安慰剂对照研究。经连续12周隔日一次的Ld-IL2治疗后,停药随访12周。研究结果证明,Ld-IL2可显著增加治疗有效率,显著降低pSS疾病活动指数(ESSDAI)(第24, LD-IL-2 group:3.67 points; 4.58 to 2.76 points; placebo group: 1.20 points; 2.11 to 0.29 points; P < .001)。使用Sjögren应答评估工具(STAR)评估治疗反应性的结果显示,在开始治疗后第12周,低剂量IL-2治疗的STAR反应率达到33.3%,安慰剂组仅为13.3%。在停止治疗后低剂量IL-2的疗效继续延续,在停药随访12周后STAR反应率进一步提升至56.7%,而安慰剂反应率仅为16.7%。以上结果证明了治疗的有效性,同时,接受IL-2治疗的患者中未发现明显不良反应,无骨髓抑制、肝肾功能损害等,发生感染的患者从30%减少到3.3%P <0.01)。这些结果提示,低剂量IL-2pSS的治疗有效,安全性良好。

 

尽管IL-2治疗在持续了3个月后停止,但ESSDAI的显著改善持续到随访结束(治疗开始后6个月),显示低剂量IL-2治疗对患者体内免疫稳态的平衡具有长时间的持续效果。ESSPRI评估显示,低剂量IL-2治疗可更显著改善患者的干燥、全身不适(疼痛)和疲乏 (dryness: difference, 18.33 points; 95% CI, 28.46 to 8.21 points; P = .001; pain: difference, 10.33 points; 95% CI, 19.38 to 1.29 points; P = .03; fatigue: difference, 11.67 points; 95% CI, 20.65 to 2.68 points; P = 0.01)SF-36心理功能评分显示,IL-2治疗组患者的生活质量和精神症状也有明显改善(P<0.01)。肺功能受损是pSS患者致死的主要风险因素之一。该研究进一步的分析显示,肺部受累的改善是IL-2治疗改善ESSDAI的主要方面之一。在IL-2治疗组中,合并肺间质病变的患者肺功能较治疗前发生明显改善(P<0.05),而安慰剂组改善不明显。

 

该研究的免疫学分析显示,IL-2治疗的上述效果可能是低剂量IL-2对患者体内免疫环境的改善所致。该团队之前的研究发现,IL-2治疗在扩增Treg的同时,可同时增强其免疫调节功能,这种功能的改善可持续较长时间。本研究还发现,除了明显增加Treg细胞的比例,IL-2治疗同时降低了IL-17A, IFN-α等炎症因子水平,并持续保持至治疗后6个月。这些因子在pSS患者的疲劳、疼痛等症状中发挥着重要的致病作用,其降低解释了IL-2改善上述症状的疗效机制。本研究显示,除了T细胞,pSS患者的B10细胞亚群也高表达CD25IL-2受体分子,在IL-2治疗后比例增加,B细胞表达IL-10的功能也显著增强。从作用机制上进一步丰富了低剂量IL-2pSS治疗中发挥免疫调节作用的证据。

 

何菁教授、陈家丽博士为本文第一作者,栗占国教授、孙晓麟研究员为通讯作者。生命中心、清华大学免疫研究所刘万里教授、昆士兰大学余迪教授等多位合作者为本项目做出了重要贡献。本研究得到生命科学联合中心(CLS)、国家自然科学基金及北京市重点实验室等科研项目的支持。

 




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