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科研进展

 

轴突运输是指在神经元轴突内部进行的物质运输过程。这一过程涉及细胞器、蛋白质、RNA和其他分子的定向移动,确保这些物质在神经元不同部位之间的传递和交换。轴突的货物运输依赖于微管轨道和分子马达蛋白。神经元内部微管网络提供重要的通路,使得细胞器、蛋白质和其他分子能够在神经元各部位之间进行有序运输。分子马达介导的轴突运输确保神经元内部物质的正确分配和交换,对于维持神经元结构的稳定性、突触功能维持、神经元发育以及神经信号传导都至关重要。

KIF1A是参与神经元轴突内物质运输的主要分子马达蛋白。作为驱动蛋白,KIF1A承担神经元信息传递突触小泡等货物的轴突运输KIF1A的功能对神经元的发育、维持和正常功能至关重要。KIF1A的突变会导致轴突运输受损,进而引发神经系统疾病或神经发育障碍,目前把这类神经系统疾病统称为KAND (KIF1A-associated neurological disorder)KAND的症状通常出现在婴儿出生时或儿童早期,严重程度不同,并可能导致患者在五岁内死亡。临床研究从神经系统先天性疾病以及遗传性痉挛性截瘫KAND患者中鉴定出100多个KIF1A的错义突变,但目前对这些突变的有效干预和治疗方法却知之甚少

2024年125日,清华大学欧光朔课题组与中国科学院生物物理研究所冯巍课题组合作在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了题为“A Plant Flavonol and Genetic Suppressors Rescue a Pathogenic Mutation Associated with Kinesin in Neurons”(一种植物黄酮醇以及遗传抑制子能挽救神经疾病相关驱动蛋白致病突变)的文章。该研究报了一种名为非瑟酮的黄酮醇类化合物,可以挽救KAND的致病突变,展示其在减轻KAND症状方面有潜在的治疗作用。

该研究中,主要着眼于KAND相关R11Q致病突变。结构分析显示,该突变位于KIF1A马达结构域的ATP结合口袋附近,可能导致KIF1A的ATP结合能力发生缺陷。首先将R11Q突变引入线虫同源基因UNC-104中,结果显示突变体线虫表现出行为不协调。接着对这一突变体线虫进行遗传筛选,最终分离出20种突变可以纠正KIF1A(R11Q)突变引起的线虫行为学缺陷。体外实验表明,其中两个突变能够在一定程度上弥补R11Q导致的ATP结合口袋缺陷,并在一定程度上恢复KIF1A的运动活性。研究者意外发现,饥饿可以部分恢复R11Q突变线虫动物的运动缺陷。由于线虫饥饿促进长寿,启示研究者探究是否存在一种促进线虫长寿的小分子也具有类似的挽救作用,结果发现在线虫食物中补充一种植物黄酮醇—非瑟酮(fisetin),可以显著改善KIF1A(R11Q)突变线虫在运动和形态方面的缺陷。体外生化和单分子运动实验表明,非瑟酮可以直接挽救人源KIF1A(R11Q)蛋白的ATP酶活性和持续运动能力,而对野生型KIF1A没有影响。这些发现暗示,在生化和模式生物层面上有多种策略可用于挽救KIF1A(R11Q)等神经致病缺陷,并提供治疗该疾病的新思路,其中小分子非瑟酮的干预,有助于增强KIF1A致病突变体的活性,从而可能改善KAND相关疾病症状。 

图:A) 非瑟酮(Fisetin)显著改善KIF1A(R11Q)突变线虫形态方面缺陷B)非瑟酮(Fisetin)模拟对接KIF1A马达结构域(R11Q)突变体ATP结合口袋中的结构模型。

生命中心PI、清华大学生命科学学院欧光朔、柴咏平博士以及中国科学院生物物理研究所冯魏研究员为文章的共同通讯作者。清华大学生命科学学院柴咏平博士和中国科学院生物物理研究所 2018级博士生李冬是该文章的共同第一作者。该研究工作得到生命科学联合中心、北京生物结构前沿研究中心、膜生物学国家重点实验室、科技部、国家自然科学基金委的相关资助。感谢清华大学生命学院2022年人工进化暑期学校的同学参与遗传抑制子筛选。感谢“杭州临安青山湖科技城”、生命科学联合中心、清华学堂生命科学实验班、北京生物结构前沿研究中心、膜生物学国家重点实验室、清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院等机构对暑期学校的支持。 

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2311936121 

 




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