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科研进展

 

生命中心吴励课题组揭示调控树突状细胞发育与生存的重要机制


  生命中心吴励课题组在2024年5月31日的《Cellular & Molecular Immunology》期刊上在线发表了题为“TRIM33通过对Irf8Bcl2l11转录的调控在树突状细胞的分化与稳态中发挥重要作用”(TRIM33 plays a critical role in regulating dendritic cell differentiation and homeostasis by modulating Irf8 and Bcl2l11 transcription)的研究论文。该研究首次报告了TRIM33通过促进Irf8表达以支持cDC1发育,同时通过抑制Bcl2l11在所有DC亚群及其前体中的表达,在维持DC的稳态中起到关键作用。


  作为免疫系统中重要的调控细胞,树突状细胞(dendritic cells,DC)的稳态对于维持机体的先天和适应性免疫反应至关重要[1]。本项研究在课题组既往鉴定的调控DC发育分化的关键转录因子和表观遗传修饰因子[2-5]的基础上,确定了TRIM33作为调控DC分化和生存的又一新的调节因子的重要功能。

  已有研究显示TRIM33通过转录及表观调控对红细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒细胞系的谱系生成和功能具有显著影响[6-8],但TRIM33在DC谱系中的作用仍不明确。此前研究显示TRIM33与转录因子PU.1,一个关键的DC命运调节因子之间具有相互作用[8],进一步提示TRIM33可能参与了DC的谱系调控。

  为了研究TRIM33在DC分化及稳态中的作用,作者首先对Trim33fl/fl Cre-ERT2小鼠进行了表型分析,观察到诱导全身性Trim33敲除后,经典1型DC(conventional type 1 DC, cDC1)和浆细胞样DC(plasmacytoid DC, pDC)明显缺失,cDC2数量则显著减少,同时DC前体的数量和DC生成潜能也严重受损。

  为进一步解释这些发现的分子基础,作者检测了几种关键转录因子的表达,发现TRIM33缺失的DC前体中Irf8,一个调控cDC1分化的关键转录因子的表达显著下降。综合CUT&Tag、co-IP/MS等分子机制研究,作者证实TRIM33通过与Irf8基因体和增强子区域结合,通过影响CDK9和Ser2磷酸化RNA聚合酶II的招募直接调控Irf8的转录。这一发现解释了DC(尤其是cDC1)分化对TRIM33依赖性。此外,作者在DC前体中鉴定到了数百个TRIM33和PU.1的共结合位点,并证实TRIM33通过与促凋亡因子Bcl2l11(Bim)的一个增强子位点结合来抑制Bcl2l11(Bim)的转录,进而抑制DC及其前体的凋亡。同时进一步分析确定了在CD11c+条件性敲除的Trim33fl/fl Itgax-Cre小鼠中,大多数DC亚群的细胞数显著减少,这说明TRIM33的缺失导致了终末分化DC的生存缺陷。此外,研究还显示在DC前体中同时过表达irf8和敲低Bcl2l11可以恢复TRIM33缺失的DC前体产生cDC1的能力,但单一过表达Irf8或敲低Bcl2l11均不能产生此效果。因此,本研究鉴定了TRIM33在转录调控DC发育和维持其生存中的双重新功能,这些功能协同维持了DC的稳态。下图总结了TRIM33在DC谱系稳态中的关键作用。


  有意思的是,近期Tiniakou I. et al.发表的一篇文章也描述了非常相似的发现[9],是对本研究结果的很好佐证。本研究成果为深入了解DC发育和稳态的关键转录调节因子提供了新对知识,今后基于DC的免疫调节和治疗新策略的制定将会从这项研究中受益。

  清华大学八年制医学实验班2017级学生沈相宜、清华免疫所博士毕业生李晓光及博士后吴韬为共同第一作者,生命中心PI吴励为本研究的通讯作者。该研究组的已出站博士后郭婷婷、吕娇燕、何智敏、赖文龙,博士毕业生罗茂财、朱忻怡、田玉洁及清华免疫所董晨教授、生命中心PI胡小玉也为本研究作出重要贡献。本研究得到清华大学免疫学研究所实验平台、清华大学动物中心、清华大学蛋白质研究技术中心的大力支持,同时受到生命科学联合中心、科技部国家重点研发计划以及国家自然科学基金重大研究项目及基础科学中心的项目资助。


参考文献

1. Durai, V. & Murphy, Kenneth M. Functions of Murine Dendritic Cells. Immunity 45, 719-736, doi:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.010 (2016).

2. Wu, L., Nichogiannopoulou, A., Shortman, K. & Georgopoulos, K. Cell-autonomous defects in dendritic cell populations of Ikaros mutant mice point to a developmental relationship with the lymphoid lineage. Immunity 7, 483-492 (1997).

3. Wu, L. et al. RelB is essential for the development of myeloid-related CD8 alpha(-) dendritic cells but not of lymphoid-related CD8 alpha(+) dendritic cells. Immunity 9, 839-847, doi:10.1016/s1074-7613(00)80649-4 (1998).

4. Carotta, S. et al. The Transcription Factor PU.1 Controls Dendritic Cell Development and Flt3 Cytokine Receptor Expression in a Dose-Dependent Manner. Immunity 32, 628-641, doi:10.1016/j.immuni.2010.05.005 (2010).

5. Zhang, Y. et al. Regulation of pDC Fate Determination by Histone Deacetylase 3. eLife 12, e80477, doi:10.7554/eLife.80477 (2023).

6. Rossmann, M. P. et al. Cell-specific transcriptional control of mitochondrial metabolism by TIF1gamma drives erythropoiesis. Science 372, 716-721, doi:10.1126/science.aaz2740 (2021).

7. Wang, E. et al. The transcriptional cofactor TRIM33 prevents apoptosis in B lymphoblastic leukemia by deactivating a single enhancer. Elife 4, e06377, doi:10.7554/eLife.06377 (2015).

8. Kusy, S. et al. Adult Hematopoiesis is Regulated by TIF1 gamma, a Repressor of TAL1 and PU.1 Transcriptional Activity. Cell Stem Cell 8, 412-425, doi:10.1016/j.stem.2011.02.005 (2011).

 

9. Tiniakou, I. et al. Genome-wide screening identifies Trim33 as an essential regulator of dendritic cell differentiation. Science immunology 9, eadi1023, doi:10.1126/sciimmunol.adi1023 (2024).


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01179-1

 

 




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