2023年6月14日，生命中心举办了本年度第2次学术交流活动。活动由生命中心PI唐淳主持，来自两校的50多名PI参加了本次交流。

首先，清华大学自动化系吴嘉敏从研究背景开始入手介绍。在器官尺度上维持亚细胞分辨率的观测有望从系统学角度理解大规模细胞间的交互作用。吴嘉敏介绍了清华大学成像与智能技术实验室过去10年间，在介观尺度成像上的相关工作。区别于传统所见即所得的成像模式，通过记录成像过程而非图像本身，突破了活体荧光显微成像的系列瓶颈。瞄准光毒性所带来的长时程与高速的矛盾，提出了扫描光场成像原理，绕过了海森堡不确定性，首次实现了四维光场的超精细感知与重构，将光毒性降低了3个数量级；针对光学像差这一百年难题，建立了数字自适应光学新架构，实现了高速多区域像差矫正，将活体三维成像的时空分辨率提升了2个数量级。通过结合一系列计算成像方法，团队综合研制了计算光场介观成像仪器，将活体成像的有效数据通量提升了2个数量级，实现了哺乳动物皮层范围大规模单细胞水平神经记录，为系统性地研究在体大规模细胞间长时程相互作用提供了利器。最后，吴嘉敏介绍了研究团队研制的双光子合成孔径显微镜，其在具备极强的光学像差鲁棒性的同时，能够在深层组织中实现高速三维成像，并将传统双光子成像的光毒性降低了1000倍以上。

报告后生命中心李毓龙、周专研究员等就计算显微成像原理与性能与其进行了进一步的深入探讨。

接下来，生命中心PI、北京大学物理学院毛有东做了题为“Reprogramming proteasome degradation by ubiquitylation and deubiquitylation machinery”的报告，围绕蛋白酶体的动力学调控和重编程这一主题详细介绍了一项近期发表和两项尚未正式发表的研究工作。他首先介绍了去泛素化酶USP14调控蛋白酶体底物降解动力学的最新进展，通过时间分辨冷冻电镜技术与降解动力学实验、基因突变实验的结合，分析了USP14与蛋白酶体的相互作用和别构调控机制，总结出蛋白酶体结构转化的两条平行反应通路，完善了蛋白酶体分子马达驱动底物转运的分子机制。在后续尚未发表的工作中，课题组设计了USP14抑制的冷冻电镜制样条件，观察到两条底物同时进入转运通道的奇异构象，为理解蛋白酶体功能提供了更多的结构基础。随后，毛有东介绍了其尚未发表的泛素连接酶UBE3C和蛋白酶体功能互控的最新研究，通过设计具有针对性的新型模式底物，并展开体外生化重构、功能动力学和四维冷冻电镜分析，重建了蛋白酶体-UBE3C-USP14超级组装体在底物转运过程中的高分辨中间态原子结构，观察到UBE3C被蛋白酶体激活和被Calmodulin钙调蛋白调控的新现象，提出了泛素化酶和去泛素化酶重编程蛋白酶体功能的基本模型范式。最后毛有东简要介绍了靶向USP14和UBE3C药物研发方面的工作。

报告结束后，参会的中心PI陈雷、唐淳从生物学和方法学两个方面提出问题并进行深入讨论：两条底物同时出现在转运通道中是否符合正常的生理状态；Calmodulin发挥调控功能的结构机制；USP14和UBE3C有没有特异性的底物，而蛋白酶体为何选择这两种蛋白作为自身的调控因子；时间分辨冷冻电镜实验中如何设置时间零点，有没有观测抑制剂产生的淬火效应。