于洪涛教授做客水木清华生命科学讲座讲述“cohesin对于三维基因组折叠的重要作用”

2021年9月16日下午，西湖大学细胞生物学讲席教授于洪涛做客水木清华生命科学讲座，为师生们做了题为“Folding the genome by cohesin”的学术报告。报告在清华大学医学科学楼B323举行，由生命中心PI沈晓骅主持。

图为于洪涛老师讲座现场

于洪涛老师本次报告基于其课题组研究cohesin-NBPL在loop-extrusion 过程中发挥的作用以及STAG2缺陷造成小鼠神经系统疾病的研究。

于洪涛老师首先介绍了基因组3D折叠的不同层次，按照尺度从小到大依次是: Loop (如启动子-增强子loop)-TAD-compartment。真核生物基因组可以分成A/B 两种compartment，其中A compartment相应地富集转录活跃区域，B compartment富集转录沉默区域，A/B compartment虽然是根据Hi-C数据界定的，但是与传统生化、成像手段看到的常染色质和异染色质各自相对独立的核内分布是吻合的。从loop层面来看，人们一直试图揭示loop形成的机制，这里面比较重要的蛋白就是cohesin complex, 现有的loop-extrusion模型认为，CTCF可以识别其特定的DNA结合位点，而且结合位点是有方向性的；当两个CTCF结合位点是divergent（头对头）时，CTCF可以相对稳定结合在上面，而cohesin在extrusion过程中通过识别CTCF被卡在两个CTCF结合位点之间，形成loop环。于老师实验室通过DNA curtain这项技术，在微流控装置中固定含有两个divergent CTCF结合位点的DNA helix，通过向体系中加入cohesin components, 在体外观察到cohesin促进loop extrusion的过程，同时证明了辅助cohesin装载到基因组上的NPBL蛋白在这个过程中发挥了必要的作用。如果加大装置流速，相当于给loop extrusion提供了阻力，相应的DNA卷曲就无法出现。

于老师讲的另一个工作，也是cohesin相关。他们在小鼠体内构建神经系统特异性可诱导敲除STAG2（cohesin的一个组分）模型，观察到小鼠出生后会出现运动功能不协调的表型，提示神经系统发育可能出现了问题。通过单细胞转录组测序分析脑组织各种细胞，发现髓鞘细胞发育出现缺陷，暗示可能是由于髓鞘缺陷导致电信号在神经元间无法正常传递，从而造成运动不协调。那么髓鞘缺陷又与STAG2敲除有什么关系呢？通过对这群细胞Hi-C分析，研究者发现其中有一些基因所在的TAD与对照相比边界发生变化，insulation score明显降低，很可能是由于STAG2敲除导致与髓鞘发育相关的基因的TAD边界无法正常建立，这些基因的转录出现紊乱，进而导致髓鞘发育的缺陷及下游小鼠运动机能的缺失；而这里也说明TAD边界对于维持部分基因正常的转录活性是必不可少的。

图为师生认真听讲

于洪涛老师精彩的报告内容引发了同学们的深入思考，同学们在报告结束后踊跃提问发言，表达自己的观点看法。于洪涛老师也对同学们提问给出了细致的回答。

人物简介：

于洪涛博士

西湖大学细胞生物学讲席教授

生命科学学院院长

西湖制药创始人

于洪涛教授1990年获北京大学学士学位， 1995年获美国哈佛大学博士学位，1995–1999年在美国哈佛大学医学院做博士后研究；1999–2019年历任美国得克萨斯大学西南医学中心药学系助理教授、副教授、教授、Serena S. Simmons讲席教授，2008–2019年兼任美国霍华德休斯研究所（HHMI）研究员。2019年，全职到西湖大学工作。于洪涛长期致力于细胞周期及基因组稳定性领域的研究，有效地结合细胞生物学，生物化学，遗传学，和生物物理学等多学科方法，对染色体分离和基因组稳定性在分子层面上的解析做出了重要贡献。曾获1999年Damon Runyon学者奖， 2000年Burroughs Wellcome药学新研究员奖， 2000年Packard科学工程奖学金， 2003年白血病及淋巴瘤学会学者奖，2003年 W. M. Keck杰出年轻学者奖。2012年，当选美国科学促进会会士。2018年，当选华裔生物学家学会董事会成员。