2025年9月25日，高宁教授为25级新生开展了一场题为《The known, known unknown and unknown unknown of the ribosome》的精彩报告，围绕核糖体的发现历史、结构研究进展及其翻译过程中的未知机制展开，强调尽管已有高分辨率结构，但其功能调控仍存在大量未解之谜。

前言

核糖体作为细胞中执行蛋白质合成的关键机器，自1955年在电镜下首次发现以来，已成为分子生物学研究的核心对象。过去七十年间，科学家逐步揭示了其基本结构、催化机制及在遗传信息流中的中心地位。然而，随着结构生物学与单分子技术的发展，新的科学问题不断浮现：核糖体如何实现翻译过程的高度保真？其异质性是否具有生物学功能？碰撞事件如何被细胞识别并转化为信号？解答这些问题，不仅关乎生命基本过程的认知，也对理解癌症、遗传病及抗生素耐药性等重大健康问题具有重要意义。

一、核糖体的发现与结构演进

核糖体最早于1955年在电子显微镜下识别为细胞质中的致密颗粒，后因其富含RNA而得名。尽管早期被误称为“细胞器”，核糖体实为无膜的大分子复合物，这一概念在中文教学中仍需澄清。

从早期电镜形态观察，到免疫定位、中子散射，再到X射线晶体学与冷冻电镜的应用，核糖体结构研究逐步迈向原子分辨率。2000年前后，其高分辨率结构被成功解析，揭示了解码中心与肽基转移酶中心等关键功能区，并证实核糖体是依靠rRNA催化肽键形成的“核酶”，颠覆了“酶必为蛋白”的传统认知。

二、翻译机制的核心与挑战

蛋白质翻译包括起始、延伸、终止与回收四个阶段，涉及众多翻译因子。细菌中需十余个因子参与，真核系统则更为复杂。核糖体必须严格维持读码框，任何滑动都可能导致移码错误，影响蛋白功能，而相关调控机制仍不明确。面对异常mRNA，细胞发展出多种应对策略，在应对翻译故障时具有一定的灵活性。

尽管结构清晰，但翻译起始的动态调控、核糖体结合蛋白的功能、RNA结合蛋白的作用机制等仍不清楚。翻译过程受多种因素影响，远非简化模型所能涵盖。相较于转录，翻译的实时监测更为困难，缺乏高通量定量手段。未来需结合单分子技术、结构生物学与组学方法，深入揭示其动态调控网络。

三、核糖体与人类健康

核糖体是多种抗生素的作用靶点。由于其功能中心在进化中高度保守，抗生素可有效抑制细菌蛋白合成，但也因真核核糖体结构相似而可能引发宿主毒性。此外，癌细胞依赖高翻译活性维持快速增殖，抑制核糖体功能已成为抗癌研究的新方向。

核糖体活性与癌症密切相关，癌细胞增殖迅速，依赖旺盛的蛋白质合成，因此核糖体生成和翻译活性增强。抑制核糖体功能可有效抑制肿瘤生长，成为抗癌治疗的新方向。核糖体组装过程中的基因突变可导致“核糖体病”，表现为发育迟缓、骨骼畸形，并显著增加血液系统癌症风险，提示核糖体功能失常参与疾病发生。

四、新型调控机制与未来展望

近年来，研究者发现海藻来源的小分子可结合核糖体肽基转移酶中心，引发“空转”现象——核糖体沿mRNA移动却不合成蛋白，从而耗尽能量并阻断翻译。该机制的发现揭示了新型抑制策略，也警示靶点识别中可能存在技术假象。

核糖体具有高度异质性，不同核糖体在rRNA序列、蛋白组成与修饰状态上存在差异，可能选择性翻译特定mRNA，参与发育与疾病调控。此外，翻译受阻时发生的“核糖体碰撞”可作为细胞应激信号，触发mRNA降解与免疫响应，但其识别与调控机制仍有待阐明。

总结

本场讲座系统梳理了核糖体研究的历史脉络、结构基础与功能机制，并指出该领域仍面临诸多挑战：如翻译起始的动态调控、核糖体异质性的功能意义、碰撞信号的识别机制等。未来需整合单分子技术、结构生物学与组学方法，才能深入揭示翻译过程的动态调控网络，为疾病治疗与新药开发提供新思路。