◆ ◆ ◆ ◆

2025年11月27日，刘颖教授应邀为生命科学前沿课程开展讲座，其报告主题为营养感知和线粒体应激反应的生化和遗传解析。在本次报告中，刘颖老师通过介绍她自己的科研经历，以及后续实验室的一系列工作，展示了生化和遗传解析在生命现象探究中的重要作用。

刘颖教授博士期间主要聚焦于RNA干扰途径的研究。当时，RNA干扰领域已发现Dicer、R2D2和Ago2三种蛋白参与该途径，这些蛋白通过RISC复合体介导RNA切割。但领域内对该切割过程是否存在其他调控蛋白尚不明确。

而刘颖教授通过实验发现，仅将Dicer、R2D2和Ago2三种蛋白混合，其切割活性远低于果蝇细胞裂解液，由此推测裂解液中存在可增强该切割活性的调控蛋白，并将其命名为C3PO。

接着，为了分离并鉴定C3PO，刘颖教授使用了离子交换法、硫酸铵沉淀法以及尺寸排除色谱法等一系列方法对果蝇细胞裂解液进行了活性导向的分离，并利用银染和质谱技术进行了蛋白鉴定，成功鉴定出了目标蛋白Translin及其结合蛋白Trax，二者共同形成复合体发挥作用。随后也通过体外生化RNA切割实验以及遗传学敲除实验证明了Translin-Trax复合物在RNA切割中的活性，体现了生化方法在新蛋白发现中的重要作用。

刘颖教授在建立实验室后，研究方向集中在线粒体应激领域及细胞对能量和营养物质状态的感知与适应机制领域。在线粒体应激领域，刘颖教授建立了线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）报告体系，将线粒体特异性分子伴侣hsp-6的启动子与GFP融合。当线粒体受损时，线虫会上调hsp-6表达，GFP也随之表达，从而在显微镜下可观察到绿色荧光。利用该体系，刘颖教授开展了全基因组RNAi筛选，发现40多个基因被敲低后，线虫的线粒体损伤启动和修复机制受到显著抑制。

此外，刘颖教授还探究了线虫线粒体损伤修复能力随衰老变化的机制。研究发现，线虫幼虫期能感知线粒体损伤并激活保护机制，但进入成虫期后该能力丧失。受小鼠血液循环交换实验启发，刘颖教授将成虫第一天线虫的虫卵裂解液喂食给成虫第七天线虫，发现老年线虫恢复了线粒体损伤应激修复能力。进一步实验表明，这一过程由piRNA介导：幼虫期生殖细胞大量产生piRNA，抑制WRT-5和WRT-6信号分子的产生，使体细胞线粒体损伤修复机制正常启动；而成虫期piRNA产生减少，信号分子高表达，抑制体细胞的线粒体应激。机制研究发现，成虫期关闭体细胞线粒体损伤修复机制，是为了节省能量和资源，投入生殖系统，以产生更多高质量的后代，这是一种进化上的适应性策略。

在营养感知方面，刘颖教授旨在寻找胞浆内直接的氨基酸感知蛋白，并探究不同氨基酸是否存在特异性感知蛋白。通过构建S6K磷酸化水平检测体系，发现不同氨基酸对mTOR的影响存在差异，亮氨酸、精氨酸等的缺失对mTOR的抑制作用更强。

因此，刘颖教授与陈鹏教授合作，通过合成亮氨酸小分子探针，利用光交联和点击反应，结合质谱鉴定，发现SAR1B可能是亮氨酸感知蛋白。实验验证表明，敲低SAR1B后，细胞对亮氨酸匮乏的感知能力显著降低，且SAR1B仅特异性响应亮氨酸，不响应异亮氨酸、精氨酸等其他氨基酸。机制研究发现，亮氨酸匮乏时，SAR1B与mTOR上游的GATOR2复合体结合，抑制mTOR活性；而亮氨酸充足时，SAR1B与亮氨酸结合，与GATOR2解离，从而激活mTOR。

而在葡萄糖感知方面，刘颖教授发现葡萄糖可通过两种途径激活mTOR。一种是经典途径，即葡萄糖经糖酵解产生果糖-1,6-二磷酸，激活mTOR。另一种是葡萄糖胺介导的途径，葡萄糖胺不经过糖酵解，而是通过生成UDP-葡萄糖胺，在O-GlcNAc转移酶（OGT）催化下，对mTOR复合体的raptor蛋白进行O型糖基化修饰，从而通过该修饰响应葡萄糖水平变化。这一协同调控机制确保了细胞在不同营养状态下，精准平衡合成代谢和分解代谢。

刘颖教授在营养感知和线粒体应激反应中的一系列研究展示了生化手段和遗传手段在新蛋白和新机制发现和研究中的重要应用，在研究过程中发展的一系列新工具对未来进一步的研究也打下了坚实的基础，证明了生化和遗传手段的巨大潜力。