2026年5月15日，邱义福教授应邀为《生命科学科研概览和前沿展望》课程开展讲座，报告主题为“重塑脂肪以促进代谢稳态与健康衰老”。整场报告从代谢应激与内稳态的关系切入，系统串联了其实验室在脂肪组织功能调控、免疫代谢与衰老领域的一系列研究成果。邱老师围绕“脂肪重塑”这一核心主线，从脂肪产热调控、脂肪组织纤维化与米色化的双向重塑，以及2型免疫在抗衰老中的关键角色三个层面，展示了一个从分子机制到潜在干预策略的完整研究图景。
邱老师首先阐明了“代谢应激”这一核心概念。他指出，生物体在进化中形成了应对内外压力的复杂机制，这些压力既包括生长发育等内在因素，也包括寒冷、营养过剩、老龄化等环境因素。当代谢应激超过机体调节能力时，便会破坏内稳态，引发肥胖与衰老。这两者被视为“百病之源”，共同驱动着2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤等重大慢病的发生。
围绕能量平衡，邱老师对比了白色脂肪（储能）与米色/棕色脂肪（产热）的功能差异。当前大热的GLP-1类减肥药（如司美格鲁肽、替尔泊肽）主要通过抑制食欲起效，但存在恶心、胃瘫等副作用，停药后反弹严重，且减重中包含约40%的肌肉流失。因此，靶向能量消耗、激活适应性产热成为更具潜力的替代路径。2025年全球畅销药榜单中，替尔泊肽以365亿美金销售额登顶“药王”，也印证了这一领域的热度。
在棕色脂肪细胞中，产热功能高度依赖线粒体内膜上的解偶联蛋白1（UCP1）。然而，UCP1介导的解偶联呼吸如何被有效维持，此前并不清楚。邱老师团队鉴定到一个由MCU、EMRE及UCP1构成的三元复合物，并将其命名为“产热通道（thermoporter）”。该通道能增强钙离子向线粒体基质的转运，推动TCA循环产生更多还原力，为UCP1提供充足的质子泵送底物，从而高效驱动产热。尤为有趣的是，仅约1%的UCP1分子作为信号分子，即可增强所有UCP1的活性。这一发现将线粒体钙信号与呼吸作用直接偶联，为增强脂肪产热提供了全新的分子靶点。
邱老师进一步指出，脂肪组织具有高度可塑性，既可向病态的纤维化发展，也可向健康的米色化转变。在重度肥胖患者中，白色脂肪组织会发生明显的纤维化，这不仅限制脂肪组织的健康扩张，还会加剧代谢炎症、降低胰岛素敏感性。邱老师团队发现，Hippo信号通路的失活是驱动脂肪纤维化的“分子开关”。遗传性敲除Hippo会导致脂肪细胞去分化为脂肪祖细胞，在TGFβ的第二信号作用下，这些祖细胞进一步分化为肌成纤维细胞，推动纤维化进程。靶向抑制下游的YAP/TAZ，能够显著抑制甚至逆转高脂诱导的脂肪组织纤维化。
与此同时，米色脂肪的生成主要受交感神经支配。在热中性环境下，YAP/TAZ滞留在细胞核内，抑制PRDM16-CEBPβ转录复合物介导的神经营养因子S100B表达，导致交感神经支配减少；而在寒冷刺激下，交感神经激活，YAP被磷酸化后扣留在细胞质，从而释放PRDM16-CEBPβ复合物的转录活性，促进S100B表达和交感神经生长，最终促进米色脂肪生成。综合来看，抑制YAP/TEAD可以同时实现抑制纤维化和促进米色化，真正达到“一石二鸟”的治疗效果。
报告的第三部分聚焦于免疫衰老。2023年《Cell》杂志将衰老的标志扩展为12个，其中新增的“慢性炎症”被认为是其他多个标志失调的共同结果。年轻时，免疫细胞能有效清除衰老细胞；年老后，免疫功能下降，衰老细胞累积并分泌SASP因子，加速邻近细胞衰老。然而，2型免疫（以IL-4/IL-13-STAT6信号通路为核心）在这一过程中的作用此前并不清楚。
邱老师团队发现，随着小鼠和人的衰老，2型免疫的关键分子水平显著下降。通过遗传敲除小鼠模型，他们证实了2型免疫的下降是驱动衰老的“因”，而非伴随现象。敲除IL-4、IL-13或STAT6的小鼠，在成年期即表现出毛发斑白、骨密度下降、运动能力减弱、学习记忆衰退等衰老表型，且寿命中位数从800多天显著缩短至约600天。
机制探索发现，STAT6缺失导致的衰老表型主要源于巨噬细胞的加速衰老。这种衰老是细胞自主性的：STAT6敲除的巨噬细胞中，DNA修复相关基因（如BRCA1、UBE2T）表达显著下降，导致DNA损伤累积。损伤的DNA从细胞核释放到胞质，激活cGAS-STING通路，进而诱导SASP炎症因子的表达，并抑制巨噬细胞的增殖和吞噬功能。将衰老的巨噬细胞移植到野生型小鼠体内，足以传递衰老表型。
从功能获得的角度，IL-4处理能够显著抑制DNA损伤诱导的巨噬细胞衰老。在老年小鼠（22月龄）体内表达IL-4，能够抑制体重丢失、改善运动能力和工作记忆。更为重要的是，IL-4治疗的抗衰老效果与经典衰老细胞清除药物D+Q（达沙替尼+槲皮素）疗效相当，而两者联用具有更好的加和效应。此外，邱老师团队还鉴定到DNA-PK激酶通过磷酸化STAT6来启动DNA修复的“非经典”抗衰老通路，并在慢阻肺（COPD）患者中验证了这一通路的临床相关性。
总体来看，邱义福老师的报告展示了一条从代谢应激出发，围绕脂肪组织重塑来促进代谢稳态与健康衰老的清晰研究路径。从产热通道的分子发现，到Hippo通路介导的纤维化与米色化双向调控，再到2型免疫抗衰老功能的阐明，这些工作不仅深化了我们对脂肪组织与免疫系统互作的理解，也为肥胖和衰老相关疾病的干预提供了多个全新的靶点。报告最后，邱老师展示了2025年全球畅销药榜单中Dupilumab（抗IL-4Rα抗体）以178亿美金销售额位居前列，并展望了基于2型免疫通路的抗衰老策略在未来临床转化中的潜力——例如通过优化IL-4通路激动剂与senolytic药物的联合应用，或是在阻断炎症的同时维持巨噬细胞的年轻功能，这些方向都值得期待。
