2026年4月30日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、核糖核酸北京研究中心季雄老师应邀为《生命科学科研概览和前沿展望》课程开展讲座，报告主题为《RNA聚合酶的非经典调控功能》。在本次报告中，季雄老师围绕RNA聚合酶这一经典转录机器展开，结合实验室近年来的研究工作，系统介绍了RNA聚合酶在经典RNA合成功能之外的非经典调控作用，并进一步探讨了其在基因表达调控、疾病机制和潜在干预策略中的意义。
报告伊始，季雄老师以组蛋白研究的发展历程作为引入。早期人们曾将组蛋白视为染色质中的基础结构单元，认为其作用类似“砖块”，并不具备复杂调控功能。然而，后续研究发现，组蛋白不仅参与包裹DNA，其特定位点上的修饰还能够精细影响基因表达，由此推动了“组蛋白密码”以及writer、reader、eraser等表观遗传调控框架的形成。季雄老师指出，这一历史转变说明，许多看似基础、普通，甚至曾被认为“无聊”的分子，可能仍然隐藏着尚未被充分认识的调控机制。RNA聚合酶也具有类似特点：它长期被视为负责RNA合成的基础机器，但在经典转录功能之外，是否还存在更加丰富的非经典功能，正是本次报告关注的核心问题。
RNA聚合酶负责将DNA中的遗传信息转录为RNA，是基因表达过程中最核心的分子机器之一。季雄老师指出，RNA聚合酶之所以长期没有受到足够关注，一方面是因为其结构解析等经典问题已经取得过里程碑式成果，许多人认为该领域的核心问题已基本解决；另一方面，RNA聚合酶作为所有细胞都依赖的必需分子，通常被认为“不可成药”，直接抑制其RNA合成活性可能带来严重副作用。此外，传统敲除、RNA干扰或突变实验容易导致细胞死亡或产生大量二级效应，使研究者难以区分直接功能和间接影响。因此，RNA聚合酶虽然位于基因表达的中心，却在很长时间里没有被充分解析其更精细的调控作用。
三、RNA聚合酶并非单一工具：复杂亚基与组织特异性线索
季雄老师强调，RNA聚合酶并不是一个简单、均一、静态的转录工具。以真核生物为例，RNA polymerase I、II和III分别参与rRNA、mRNA和tRNA等不同类型RNA的转录；在植物中，还存在RNA polymerase IV和V，参与小RNA生成和转录沉默等过程；线粒体和叶绿体中也具有相关RNA聚合酶体系。季雄老师团队在数据库分析中注意到，不同RNA聚合酶亚基在不同组织中的表达水平并不完全一致，有些亚基之间甚至存在明显差异，这与人们对“固定化学计量比组装成全酶”的简单想象并不完全相符。同时，某些RNA聚合酶相关亚基突变后，会表现出骨骼、卵巢、眼部或神经系统等组织特异性异常。这些现象提示，RNA聚合酶的“主业”固然是转录，但其不同亚基可能还具有特定情境下的非经典调控功能。
针对RNA聚合酶难以研究的问题，季雄老师介绍了蛋白质快速降解技术和基因编辑技术带来的新窗口。该策略通过基因编辑在内源RNA聚合酶亚基上添加可诱导降解标签，并在细胞中引入相应识别系统；加入特定小分子后，目标蛋白可以在较短时间内被快速降解。与传统RNA干扰或基因敲除相比，这种方法能够在细胞尚未发生大规模继发变化之前，观察目标亚基缺失带来的早期影响。基于这一体系，季雄老师团队系统分析了不同RNA聚合酶亚基被快速降解后对基因表达和RNA加工的影响，发现有些亚基降解后会导致广泛基因表达下降，而另一些亚基则只影响特定基因集合，或对RNA剪接、3'端加工等过程产生差异化影响。这表明RNA聚合酶亚基并非简单共同完成同一种功能，而可能分别参与不同层次的基因表达调控。
五、非经典功能从何而来：游离亚基、空间位置与翻译后修饰
围绕不同亚基为何具有特异性功能，季雄老师总结了三个可能来源。第一，部分RNA聚合酶亚基可能以游离形式存在，并不全部进入完整全酶复合物；这些游离亚基可以结合或招募其他功能蛋白，将特定调控因子带到RNA聚合酶附近，从而使原本主要负责RNA合成的单功能酶扩展为多功能调控平台。第二，亚基在复合物中的空间位置也具有重要意义，例如某些亚基位于RNA输出通道附近，可能协调转录、RNA加工和转录再起始等过程。第三，RNA聚合酶自身还受到翻译后修饰调控，其中RNA polymerase II 的CTD结构域含有重复七肽序列，多个位点可发生磷酸化修饰，不同修饰组合可能对应不同转录阶段和调控状态。这些机制共同说明，RNA聚合酶的非经典功能可能来自亚基状态、空间位置和修饰组合等多个层面。
在报告中，季雄老师还介绍了RNA聚合酶与癌症、天然免疫、衰老、DNA损伤修复和抗生素作用机制等生命过程的联系。例如，在某些癌症背景下，RNA聚合酶相关基因区域可能与经典抑癌基因共同发生删除；在天然免疫中，特定RNA聚合酶可能参与外源核酸信号的产生和识别；在衰老研究中，转录速度、DNA损伤与RNA聚合酶状态之间也可能存在联系。这些例子说明，RNA聚合酶虽然是基础转录机器，但其功能边界远比传统理解更加宽广。季雄老师进一步提出，过去人们认为RNA聚合酶难以成药，主要是因为直接抑制其核心转录活性副作用过强；但如果研究重点转向调节其特定亚基、特定互作、特定修饰或特定状态，则可能为异常基因表达状态的干预提供新的思路。
季雄老师的报告以RNA聚合酶这一经典转录机器为核心，从组蛋白研究历史带来的启发出发，系统梳理了RNA聚合酶长期被忽视的原因、研究难点以及重新认识其功能边界的必要性。通过介绍实验室关于RNA聚合酶亚基功能、游离组分、空间定位和翻译后修饰的系列研究，报告展示了RNA聚合酶如何从传统意义上的“RNA合成机器”，被进一步理解为具有多层次调控能力的动态平台。本次讲座不仅加深了同学们对RNA聚合酶非经典调控功能的认识，也提示我们：那些看似已经被充分理解、甚至因为过于基础而被忽视的分子，仍可能隐藏着值得深入探索的重要科学问题。
