2026年5月21日，北大-清华生命科学联合中心（CLS）PI林一瀚应邀为《生命科学科研概览和前沿展望》报告课程开展专题讲座，报告主题为“细胞功能跨层次涌现的解码与重塑：从理性编程到进化学习”。报告以生命科学发展脉络为基础，系统阐释细胞微观分子网络与宏观功能的内在关联，深入讲解合成生物学理性设计与进化学习两大核心路径，围绕细胞功能实现、基因调控、异质性解码与细胞进化等关键内容，完整呈现从定量解码生命到理性编程、再到进化学习重塑细胞功能的完整研究体系。
讲座开篇指出，生命科学的发展正在经历第三次重要革新，逐步从认识生命、改造生命走向合成生命、设计生命。第一次革新为分子生物学革新，核心是揭示生命分子的结构与功能，DNA双螺旋结构的发现、操纵子模型的提出、限制性内切酶的发现与基因工程技术的诞生，为分子层面研究生命奠定了基础。第二次革新为基因组学革新，核心是大规模读取遗传信息，人类基因组计划的启动与完成，让人类获得了完整的生命遗传图谱。第三次革新为学科融合革新，以定量生物学与工程化设计深度结合为特征，开启了精准设计与合成生命的全新阶段。
报告梳理了生命科学发展的关键节点，从DNA双螺旋结构解锁遗传密码，到基因工程技术开启改造生命的可能，再到人造细胞问世、无细胞酶法合成淀粉实现突破，每一项成果都推动学科向精准可控的方向迈进，也为细胞功能的解码与重塑提供了理论与技术支撑。
对细胞的认知升级，是理解细胞功能跨层次涌现的核心前提。人类对细胞的认知伴随技术发展持续深化，早期通过显微镜完成细胞形态学描述，仅能观察到细胞壁的基础结构；中期研究深入亚细胞结构与生化通路，逐步解析细胞器功能与信号转导机制；现代研究则以基因表达矩阵和分子相互作用网络定义细胞，将细胞看作由生物分子与分子间相互作用构成的复杂网络系统。
讲座对比了两种核心研究思路的差异：还原论将复杂系统拆解为单个组件进行研究，只关注组件本身的特性，忽略组件之间的相互作用，无法解释系统的整体属性。系统观则聚焦组件之间的关联与网络结构，认为细胞功能是分子网络相互作用产生的全新属性，具备稳定维持功能与模块化运作的特点。上世纪八十至九十年代，混沌理论、自组织临界性、元胞自动机等复杂性科学理论兴起，为系统生物学的形成提供了重要支撑，推动生命科学脱离单纯的组件解析，转向整体系统的动态研究。
细胞微观分子网络与宏观功能的特性差异，是当前领域需要破解的核心谜题。细胞内部的关键蛋白、核糖核酸分子数量极少，与试管中化学反应的分子规模相差数十个数量级，这使得细胞内分子行为存在明显的随机波动，微观层面的反应充满不确定性。
尽管微观分子网络存在显著噪音，细胞的宏观功能却表现出极强的稳定性。在培养基中添加特定细胞因子，细胞便会稳定地向指定方向分化，不会被微观随机波动干扰。这种微观随机与宏观稳健的矛盾，让分子网络与细胞功能之间存在明显的认知鸿沟，理解随机波动明显的分子网络如何形成稳定的细胞功能，成为解码与重塑细胞功能的关键问题。针对这一问题，讲座提出两种解决思路，一是通过构建人工系统理解细胞功能，二是借助进化方法在细胞与网络层面实现功能优化，这两种思路共同构成了解码与重塑细胞功能的核心范式。
理性设计是合成生物学实现细胞功能涌现的早期核心方法，遵循定量原理指导、人工设计系统、功能自然涌现的逻辑，先构建数学模型，通过输入输出关系完成设计，再搭建基因线路实现目标功能。
讲座介绍了合成生物学的两项奠基性工作，Repressilator由三个转录抑制因子构成环形负反馈网络，可产生周期性基因表达振荡，调节线路参数会改变振荡周期与稳定性；双稳态开关由两个相互抑制的转录因子构成，能够实现细胞状态切换，还可以记录短暂的输入信号。这两项工作均由跨学科研究者完成，是合成生物学发展的重要里程碑。
理性设计在实践中面临诸多现实难题，细胞内部的随机噪音与细胞间的个体差异，会导致不同细胞对基因线路、药物的响应出现区别，基因表达的时间特征也难以精准把控。真核细胞的基因调控函数不仅受顺式元件、转录因子激活域和共激活因子等因素影响，还可能随调控历史而变化，因此不能简单假设参数恒定。讲座介绍了研究者如何用高通量报告系统和定量模型刻画哺乳动物细胞基因调控函数：转录因子与p300等共激活因子的共凝聚可产生非线性剂量响应并调节转录爆发；基因调控函数还存在顺式和反式依赖的“记忆”效应，增强转录因子相分离能力可削弱或消除这种记忆。这些结果为真核细胞中基因表达的可预测设计提供了新的定量依据。
细胞异质性是理性设计需要克服的重要问题，传统单细胞数据分析会受到细胞周期、快速震荡等因素干扰，无法准确识别细胞的稳定状态，难以揭示异质性的本质。
讲座介绍了针对性的解码技术与方法，借助辅助实验技术与统计分析方法，能够筛选出细胞的稳定状态，用吸引子景观的物理模型描述细胞异质性，通过标记追踪、克隆追踪的方式勘探细胞的稳定状态，已鉴定出与黑色素瘤耐药、造血干细胞预分化等细胞生物学过程相关的关键细胞状态。此外，正在开发中的无标签单细胞数据的状态鉴定方法，不需要复杂的标记操作，更贴合实际应用场景，有望成为解码细胞异质性的全新方向。
单纯依靠理性设计无法解决所有细胞功能实现问题，进化学习逐渐成为解析与实现人工细胞功能的全新范式。定向进化模拟自然选择的过程，通过基因多样化构建、性能筛选、变体优化、扩增迭代的循环，逐步优化生物的功能特性，是进化工程的核心流程。
研究者开发了REPLACE（RNA replicase-assisted continuous in vivo evolution）哺乳动物细胞连续定向进化平台。该系统并不是让完整病毒在细胞内进化，而是利用与宿主基因组正交的可复制RNA作为进化载体，并用核苷类似物实现可诱导、可调强度的RNA突变，从而在哺乳动物细胞内连续构建和筛选大规模变体库。相关工作展示了其在荧光蛋白、合成转录因子以及MEK1、KRAS等功能/耐药相关突变体解析中的应用，填补了哺乳动物细胞内连续定向进化工具的空白。进化轨迹数据也是构建蛋白功能预测模型的重要资源，能够帮助解决蛋白质序列到功能的预测难题。从长远发展来看，实现更高层级的细胞或基因组尺度进化，并系统收集“突变-适应度-细胞功能”的耦合数据，将推动细胞功能预测模型的建立，这也是未来领域发展的核心目标。
本次讲座完整构建了细胞功能跨层次涌现的研究框架，从生命科学范式革新的宏观背景，到细胞认知的思路转变，再到理性设计与进化工程两大技术路径，系统呈现了“微观分子网络如何通过组织原理产生稳健细胞功能”这一核心问题。理性设计为细胞功能编程提供了定量方法论，进化工程则通过连续变异与选择弥补了完全理性预测的局限，成为重塑细胞功能的重要方向。基因调控函数的定量解析、可遗传细胞状态的识别、REPLACE等哺乳动物细胞连续定向进化平台的开发，不仅深化了研究人员对细胞功能涌现机制的理解，也为肿瘤耐药机制解析、蛋白/调控元件改造和未来细胞工程提供了新的技术思路。未来结合理性编程的可解释性与进化学习的预测能力，将进一步推动从“定量解码生命”走向“可预测地设计和重塑生命功能”。
