刘君老师的讲座从“epigenetic regulation”切入，梳理了生命信息调控研究的发展脉络。遗传信息虽储存于DNA序列，但DNA本身并不能完全解释生命活动的复杂性。DNA、RNA与蛋白质层面的多重修饰，共同构成了细胞精细调控基因表达与功能执行的基础。
表观遗传学研究经历了几个关键阶段：DNA甲基化修饰的功能研究在20世纪80年代受到重视；组蛋白修饰于90年代成为染色质调控的核心议题；而RNA修饰则在2011年前后，借由高通量测序与定位技术的发展，进入研究者的视野。由此衍生出“epitranscriptome（表观转录组）”这一概念，强调RNA不只是遗传信息从DNA到蛋白质的中介，还能够通过动态、可逆的化学修饰，精细调控自身的命运、表达水平与生物学功能。
在众多RNA修饰中，m⁶A、m⁵C等类型尤为引人关注。它们具有位点特异性，可影响RNA的剪接、输出、稳定性、翻译效率及降解过程。m⁶A修饰是目前研究最为透彻的RNA内部修饰之一。早在20世纪70年代，人们已发现m⁶A存在于mRNA中，平均每条mRNA携带数个m⁶A位点。后续研究鉴定出以METTL3为代表的写入酶、以FTO为代表的擦除酶，以及识别m⁶A修饰并介导下游功能的阅读蛋白。这些因子的发现，使RNA修饰从单纯的化学现象迈入功能生物学研究的核心领域。
m⁶A修饰除了对RNA进行标记外，还能在特定细胞状态下改变RNA的稳定性与功能输出。以早期胚胎发育为例，m⁶A修饰参与调控原始内胚层相关基因的表达稳定性。在特定发育阶段，m⁶A修饰水平的变化可提升相应RNA的稳定性，推动细胞向PrE谱系分化；反之，m⁶A修饰缺失则会显著损伤PrE分化过程。
在这一过程中，IGF2BP3等m⁶A阅读蛋白发挥了关键作用。它们识别带有m⁶A修饰的RNA，调节PrE相关基因的稳定性，进而影响早期胚胎的细胞命运决定。由此可见，RNA修饰不仅参与成熟细胞中的基因表达调控，也深度介入发育早期的谱系建立，为细胞提供了一套快速、动态且可调节的分子语言，使其在不同发育阶段精准调整基因表达程序。
传统观点认为，DNA修饰和组蛋白修饰主要作用于染色质层面，RNA修饰则侧重于调控mRNA的稳定性与翻译。刘君老师进一步指出，RNA修饰的功能远不止于此。大量存在于细胞核中的染色质相关功能RNA，尤其是与DNA和染色质相互作用的非编码RNA，为表观遗传学与表观转录组学的交叉提供了新的研究入口。
讲座重点介绍了carRNA上的m⁶A修饰对染色质结构的调控作用。carRNA包括多种与染色质结合的非编码RNA，其中部分源自重复序列区域。这些RNA并不一定是转录噪音，反而有可能通过m⁶A修饰参与染色质架构、基因表达状态及细胞命运决定。由此，m⁶A修饰的更多功能进一步表明，它不仅调控mRNA，还可能通过修饰染色质相关RNA影响核内三维结构和表观遗传状态。
在肿瘤研究中，这一交叉调控同样具有重要价值。METTL3下调可导致H3K9me3水平变化，并增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。这一结果将RNA甲基化修饰与经典组蛋白修饰、DNA损伤修复以及肿瘤治疗反应联系起来，提示RNA修饰可能成为调节肿瘤药物敏感性的新靶点。
此外，L1重复序列相关RNA上的m⁶A修饰也被证明参与干细胞命运决定。不同物种之间的相关机制具有一定保守性，但具体调控因子并不完全相同，体现了RNA修饰调控网络在进化中的复杂性与灵活性。刘老师还提到，在C9ORF72相关ALS/FTD疾病模型中，m⁶A修饰异常可导致特定mRNA降解，提示RNA修饰失衡可能参与神经退行性疾病的发生发展。与此同时，FTO表达上调在水稻和马铃薯中可提高产量与生物量，说明RNA修饰的生物学影响并不局限于医学领域，在农业性状改良中也展现出应用潜力。
随着m⁶A研究不断深入，一个关键问题是：看起来并不是所有m⁶A位点都具有同等功能，哪些才是真正具有生物学意义的关键位点？
针对这一问题，刘老师介绍了FOCAS技术——基于CRISPR-dCas13b-FTO系统的功能性m⁶A位点筛选方法。该策略通过将FTO去甲基化酶精准招募到特定RNA位点，实现靶向去除单个位点的m⁶A修饰，从而判断该位点是否具有功能。与传统整体敲除或过表达m⁶A调控酶的策略相比，FOCAS能够更精确地解析具体RNA位点的功能贡献。
利用这一技术，研究人员鉴定出一批与癌症高度相关的功能性m⁶A位点，发现其中既存在不同细胞类型普遍共享的通用型功能位点，也存在细胞类型特异性的m⁶A位点。这表明m⁶A调控既有普遍规律，又高度依赖细胞背景。尤其是carRNA相关m⁶A位点的发现，进一步提示染色质相关RNA可通过反式调控方式影响基因表达网络，为理解RNA修饰如何连接转录调控、染色质状态和细胞命运提供了新的思路。
刘老师还介绍了癌细胞中cenRNA m⁶A修饰升高的现象。cenRNA上的m⁶A修饰可促进CENPA稳定性上升，而CENPA又倾向于结合甲基化的cenRNA。这一机制将RNA修饰、着丝粒功能和染色体稳定性联系起来，为理解肿瘤细胞异常增殖与基因组不稳定性提供了新的视角。
讲座最后，刘老师讨论了RNA修饰的转化应用。随着越来越多的RNA修饰调控因子功能不断被揭示，靶向FTO、METTL3等因子的抑制剂逐渐成为抗肿瘤研究的重要方向。已有研究表明，干预RNA甲基化状态可能影响肿瘤细胞增殖、DNA损伤修复、药物敏感性及免疫微环境，从而产生潜在抗肿瘤效应。
然而，当前靶向RNA修饰的药物仍面临多个关键挑战。首先，现有抑制剂多作用于整体酶活性，难以精准区分不同RNA、不同位点和不同细胞类型中的功能性修饰。其次，RNA修饰具有高度动态性和情境依赖性，同一修饰在不同细胞或不同疾病阶段中可能产生截然不同的结果。再次，与DNA和组蛋白修饰相比，RNA修饰是否具有稳定的可遗传性、如何在细胞状态转换中被维持或重塑，仍是需要深入探索的问题。
由此，刘老师提出了一系列值得思考的科学问题：为什么细胞需要如此多种RNA修饰？不同修饰之间是否存在协同或竞争关系？如何区分真正具有功能的关键修饰与背景性修饰？未来的RNA修饰药物能否实现位点特异、细胞特异甚至疾病状态特异的精准干预？
刘君老师的报告从表观遗传学的发展历史出发，层层递进地展示了RNA修饰研究如何从单一化学修饰的发现，发展为理解基因表达调控、细胞命运决定和疾病发生机制的重要领域。m⁶A等RNA修饰不仅能够调控mRNA稳定性和翻译，还可通过染色质相关RNA参与核内结构组织、表观遗传状态建立以及肿瘤、神经退行性疾病等病理过程。
本次讲座让我们看到，RNA并不仅仅是遗传信息传递过程中的中间载体，而是具有丰富调控潜力的功能分子。表观转录组学的兴起，将生命信息调控的图景从DNA和蛋白质层面进一步拓展到RNA层面，也为疾病治疗、作物改良和精准医学提供了新的可能。未来，随着位点特异性检测与干预技术的发展，RNA修饰研究有望揭示更多隐藏在转录组之上的调控逻辑，推动我们更深入地理解生命系统的动态运行规律。
