李海涛课题组发现Spindlin1识别组蛋白H3“K4me3-K9me3/2”二价修饰调控异染色质区基因表达

在基因的表观遗传调控中，不同位点不同类型的组蛋白修饰通常代表了不同的基因调控事件。比如，组蛋白修饰H3K4me3常与基因的活跃转录相关，而组蛋白修饰H3K9me3和H3K27me3则常与基因沉默相关。虽然两类组蛋白修饰的基因组分布很不相同，但在特定基因表达状态切换的特殊时期两种修饰存在基因组上的共定位。

H3K4me3和H3K27me3在胚胎干细胞的基因组中存在共定位，这些二价修饰的基因组区域使发育关键基因处于蓄势待发的“暂停”状态，以便快速响应外界的分化信号 ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 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 (1) 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 。另有文献报道，组蛋白修饰H3K4me3和H3K9me3在滋养层干细胞（trophoblast stem cell，TSC）和胚外内胚层干细胞（extraembryonic endoderm stem cell，XEN）的基因组上存在共定位并介导发育关键基因表达“暂停”状态 ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 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 (2) 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 ，尽管二价修饰所介导的基因调控事件非常重要，但这一过程中的下游效应因子还很不清楚。

2020年12月4日，生命中心PI、清华大学医学院教授李海涛课题组针对此问题在Journal of Biological Chemistry杂志发表了最新研究成果：“Molecular basis for histone H3 “K4me3-K9me3/2” methylation pattern readout by Spindlin1”。这项工作发现Spindlin1可以以超强亲和力识别组蛋白二价修饰H3“K4me3-K9me3/2”,复合物晶体结构表明，组蛋白修饰H3K4me3和H3K9me3/2可以同时被Spindlin1第二个和第一个Tudor结构域芳香笼识别。该识别事件使下游基因表达处于一个“暂停”状态，以便使基因快速激活或沉默，这一过程可能在胚胎发育早期细胞命运决定的关键基因以及对外界营养状态敏感的rDNA基因的表达调控中发挥重要作用。

研究人员首先利用等温量热滴定技术体外测得Spindlin1对于H3“K4me3-K9me3”多肽的亲和力为16纳摩尔，是目前已知的Spindlin1对各种组蛋白甲基化多肽的亲和力中最强的一个。Spindlin1-H3“K4me3-K9me3/2”复合物结构表明，H3K4me3和H3K9me3/2分别被Spindlin1的第二个和第一个Tudor结构域识别。进一步的突变体实验表明，第二个Tudor结构域对H3K4me3的识别主导了该结合事件，第一个Tudor结构域对H3K9me3/2的识别进一步增强了Spindlin1与组蛋白之间的相互作用。

体外结合实验表明，其它H3K4me3的“阅读器”对于H3K4me3的解离常数在微摩尔水平，且H3K9me3的存在会进一步减弱其亲和力，相比之下，H3K9me3不仅不会减弱反而增强Spindlin1对组蛋白H3的亲和力。ChIP-Seq实验表明Spindlin1与H3“K4me3-K9me3”修饰存在两种共定位模式：一种是Spindlin1在H3K9me3泛富集分布区与H3K4me3峰共定位存在；另一种是Spindlin1 与二价修饰共同形成“尖而窄”的峰，集中分布于基因的启动子区域。这提示Spindlin1是一个H3K9me3富集区染色质（常常是异染色质区或基因沉默区）的H3K4me3“阅读器”。值得一提的是，在HEK293细胞中，Spindlin1和“H3K4me3-H3K9me3”二价修饰共存区仅占H3K9me3或H3K4me3富集区的2%左右，调控了约300多个基因表达。在分子功能上，这些共定位基因显著富集（>40%）于转录和基因调控过程，包括锌指蛋白、表观遗传酶、生长因子、非编码RNA以及rDNA相关基因等。

在胚胎早期发育细胞命运决定时期，H3K9me3介导的异染色质是细胞实现基因组重编程的主要“能垒” ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 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 (3) 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 ，研究人员认为，基因组重编程过程中，H3K9me3/2广泛存在的异染色质区域可以被H3K4甲基转移酶加上H3K4me3修饰 ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 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 (4) 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 ，此时，组蛋白二价修饰H3“K4me3-K9me3/2”可以有效招募Spindlin1，进而使下游基因表达处于“暂停”状态，以便快速响应外界细胞分化或代谢信号。

综上所述，该工作首次鉴定到Spindlin1是异染色质区域的H3K4me3的“阅读器”，识别组蛋白双修饰H3“K4me3-K9me3/2”。这一识别事件可能在胚胎发育早期细胞分化的关键基因和细胞核仁中rDNA基因的表达调控过程中发挥重要作用。

此外，2014年李海涛课题组与清华大学吴畏课题组合作曾在Genes Dev杂志发文首次报导Spindlin1是一类组蛋白H3“K4me3-R8me2a”（Rme2a，精氨酸非对称二甲基化）甲基化组合修饰的强效“阅读器”（亲和力为45纳摩尔），激活Wnt信号通路靶基因表达 ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 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 (5) 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 。结构分析表明，H3R8me2a修饰与H3K9me3类似被同一个“阅读器”口袋识别（具体模式略有差别），进而强化了Spindlin1对H3K4me3的识别。上述系列研究提示，Spindlin1可以作为一个“超级”阅读器，响应不同的上游甲基化“书写器”（writer）通路，识别不同基因组区段的H3K4me3修饰或修饰组合景观，从表观遗传层面调控重要基因的表达。

李海涛为通讯作者，CLS研究生项目赵帆博士为本论文第一作者，苏晓楠博士和宋雨桐同学对本工作有重要贡献。清华大学张奇伟教授课题组刘雨楠同学在高军涛副研究员指导下作为第二作者完成了ChIP-Seq实验数据分析工作。该研究工作也得到了清华大学医学院王大亮副教授，NIH糖尿病研究所戈凯教授和Ji-Eun Lee博士的指导与支持。同时，该课题也得到了上海同步辐射光源和清华大学X-ray晶体学平台的大力协助。

Spindlin1识别组蛋白二价修饰介导基因表达“暂停”状态

原文链接：https://www.jbc.org/content/295/49/16877.full（扫描下方二维码直达研究成果简介）

 ADDIN EN.REFLIST 1. Bernstein, B. E., Mikkelsen, T. S., Xie, X., Kamal, M., Huebert, D. J., Cuff, J., Fry, B., Meissner, A., Wernig, M., Plath, K., Jaenisch, R., Wagschal, A., Feil, R., Schreiber, S. L., and Lander, E. S. (2006) A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells. Cell 125, 315-326

2. Rugg-Gunn, P. J., Cox, B. J., Ralston, A., and Rossant, J. (2010) Distinct histone modifications in stem cell lines and tissue lineages from the early mouse embryo. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 10783-10790

3. Wang, C., Liu, X., Gao, Y., Yang, L., Li, C., Liu, W., Chen, C., Kou, X., Zhao, Y., Chen, J., Wang, Y., Le, R., Wang, H., Duan, T., Zhang, Y., and Gao, S. (2018) Reprogrammi