刘刚研究组发现新型喹喔啉酮偶联噻唑类化合物可显著抑制HCV

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，简称HCV）引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1989年，HCV首次被确认为非甲型、非乙型肝炎的主要病原体[1]。据世界卫生组织（WHO）报道，2000年全球已有超过1.7亿人感染此类病毒，约占世界人口总数的3%[2]。虽然部分被感染者在HCV感染的初期可通过自身的能力快速清除病毒，据统计，丙型肝炎的慢性转化率可高达50%-85%。慢性丙型肝炎通常导致肝硬化、肝脏纤维化、以及肝癌等严重的肝脏疾病。每年肝硬化与肝癌造成的死亡率为2%-5%。由于病毒自身的生物学特征，目前临床上仍然没有完全有效的疫苗和治疗药物。

丙型肝炎病毒有三种传播途径：血液传播、性传播以及母婴传播。血液传播是HCV的主要传播途径。目前，临床上治疗丙型肝炎主要采用干扰素类蛋白质药物与广谱抗病毒药物核苷类利巴韦林联合用药为标准方案，但其治疗效果地依赖于病毒的基因类型 [3]，并可产生流感样症状、抑郁、食欲减退、脱发、皮疹等明显的毒副作用[4]。

近年来，新型抗HCV的研究主要集中于针对病毒感染的特异性靶点寻找新的抑制剂。如内源性核糖体进入位点（IRES）、非结构蛋白NS2、NS3、NS5A和NS5B等。其中，又以NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA依赖的RNA聚合酶为主（Drugs 2008，68，1347-1359）。这些靶点药物的最大缺点是耐药快，因此，发现新的小分子化合物，并利用它们研究潜在的新药物靶点非常有意义。

刘刚研究组及其合作伙伴（The Southern Research Institute）的最新研究发现，喹喔啉酮偶联噻唑类化合物具有显著的抗HCV活性。进一步，他们依据药物化学设计学理论以及结构多样性的原则，结合组合化学方法对新发现的先导化合物进行了系统的结构修饰和改造，考察了各取代基团对活性的影响，同时研究了喹喔啉酮母环结构改变所造成的生物学效能的变化，勾勒出了构效关系。研究还发现，此类化合物的作用机制不依赖于NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA依赖的RNA聚合酶，为发现抗HCV新药靶点以及进一步研究抗HCV新药物候选物提供了线索。

噻唑被描述为硫脲的电子等排体成为喹喔啉酮骨架分子抗HCV复制的重要药效团