Nature官网头条!生命中心徐沪济团队发表国际首个通用CAR-T治疗成果
引言
2024年10月4日,Nature官网的头条位置刊登了一篇报道,标题为“利用供体细胞的首创疗法使自身免疫疾病进入缓解期”。该报道聚焦一项由中国研究团队取得的突破,相关成果已发表于2024年7月16日的Cell期刊。
中科院基于近几年全球的发展现状,对细胞治疗药物进行了万字专题分析,方显细胞治疗的未来无限之大。
背景概述
在这篇Cell论文中,邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学以及浙江大学医学院第二附属医院的研究者们携手,通过CRISPR-Cas9基因编辑技术,对健康供体提供的、针对CD19的CAR-T细胞进行了基因工程改造,创新性地研发出新一代异体通用型CAR-T疗法。
该疗法成功帮助三名罹患严重自身免疫病的患者(包括一名女性和两名男性)实现了长期的病情缓解。
尤为值得一提的是,这三名来自中国的患者是全球首批接受供体细胞来源(而非自体细胞)CAR-T细胞疗法治疗的自身免疫病患者。同时,这也是Cell期刊首次刊登关于CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果。
这一突破性进展标志着利用CAR-T细胞疗法大规模治疗自身免疫疾病迈出了至关重要的第一步。
研究者们采用CRISPR-Cas9基因编辑技术,对健康供体提供的、针对CD19的CAR-T细胞进行了改造,旨在解决免疫排斥问题,从而开发出新一代异体通用型CAR-T疗法(TyU19)。
实验细节
该疗法成功应用于一名难治性免疫介导的坏死性肌病患者以及两名弥漫性皮肤系统性硬化症患者。经过六个月的跟踪观察,这三名患者的症状均得到了显著的缓解,疾病临床反应指数评分大幅降低,炎症和器官纤维化也有所逆转,且未出现细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。这些临床数据表明,现货通用型CAR-T细胞在治疗严重且难治性自身免疫疾病方面具有卓越的安全性和有效性。
其中,一名57岁的上海患者龚先生,患有系统性硬化症(SSc),该病会侵袭结缔组织,导致皮肤硬化和广泛的器官损伤。
在接受治疗后仅三天,他就感到皮肤变得松弛,能够活动手指并张开嘴巴。两周后,他便重返工作岗位。如今,经过一年多的治疗,他表示“身体状况良好”。
嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T细胞疗法)近年来在癌症免疫治疗领域取得了重大突破。
自2017年以来,美国FDA已批准六款CAR-T细胞疗法上市,用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症。此外,CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病方面也展现出了巨大的应用潜力。然而,目前市面上的CAR-T细胞疗法均采用患者自身的免疫细胞进行改造,导致治疗成本高昂且耗时耗力。
为了克服这一难题,研究人员开始尝试利用健康捐赠者的免疫细胞来开发现货型CAR-T细胞产品。理论上,一个捐赠者的细胞能够为上百人提供治疗,这将极大地扩大生产规模、降低生产成本和时间,从而显著提高CAR-T细胞疗法的可及性,惠及更多患者。尽管该方法已在癌症患者的临床试验中得到应用,但效果仍有待提升。
而这项发表于Cell的研究首次报道了利用供体细胞的现货型CAR-T细胞疗法(由邦耀生物开发)治疗自身免疫病的结果。三名接受治疗超过六个月的患者仍处于持续缓解状态。该临床试验的负责人、海军军医大学附属长征医院的徐沪济教授透露,还有24名自身免疫病患者接受了该细胞疗法,总体治疗效果积极。
通常,CAR-T细胞疗法需要从患者体内提取自体T细胞,并通过基因工程技术使其表达针对B细胞的CAR蛋白,然后将这些改造后的CAR-T细胞重新注入患者体内。而基于健康供体捐赠的T细胞的CAR-T细胞与患者自体CAR-T细胞在原理上相似。
研究团队从一名21岁女性捐赠者的外周血单个核细胞(PBMC)中分离出T细胞,首先用编码抗CD19-CAR的慢病毒进行转导,构建出针对CD19的CAR-T细胞。
随后,使用CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的五个基因(HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1)。最后,通过磁激活细胞分选技术纯化出CD3阴性细胞,以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应。每批次可生产足够用于治疗超过100例患者的CAR阳性细胞(每次输注1×106/kg)。
2023年5月,一名42岁的女性患者成为首位接受该疗法的免疫介导的坏死性肌病(IMNM)患者。该病由患者自身抗体攻击骨骼肌引起,导致虚弱、疲劳,甚至可能出现危及生命的全身性症状。
同年6月和8月,龚先生和另一名45岁的男性弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)患者接受了治疗。
这些基因工程改造的CAR-T细胞被注入患者体内后,开始增殖并靶向摧毁所有B细胞,包括与自身免疫疾病相关的致病B细胞。
数周后,这些CAR-T细胞在患者体内基本消失,而新的健康B细胞重新出现,致病B细胞则未再复发。
治疗两个月后,IMNM女性患者达到了完全缓解状态,并在六个月的跟踪观察中持续保持。
她的临床状况显著改善,自身抗体水平降至无法检测的水平,肌肉力量和活动能力也得到了明显提升。同时,两名dcSSc男性患者的症状也得到了显著改善,包括器官纤维化损伤的逆转和自身抗体水平的下降。
值得一提的是,三名患者在整个治疗过程中耐受性良好,未出现癌症患者接受CAR-T细胞疗法后常见的细胞因子释放综合征(CRS)、移植物抗宿主病(GvHD)以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
写在文末
以上临床研究结果充分展示了现货型通用异体CAR-T细胞产品在治疗难治性自身免疫病方面的巨大潜力。该研究中采用的新一代通用型CAR-T产品具有患者可及性高、临床安全性强以及治疗效果优等特点。它克服了自体CAR-T细胞的高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多难题,有望引领CAR-T细胞疗法的发展方向。