科研进展 | 生命中心PI李丕龙受邀在Nature Reviews Molecular Cell Biology发表转录凝聚体综述

2024年11月8日，生命中心PI李丕龙和德克萨斯大学西南医学中心Benjamin R. Sabari联合在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表题为“Transcription regulation by biomolecular condensates”的特邀综述文章。在本综述中，他们详细讨论了凝聚体介导的转录调控的机制及与人类疾病的关系。

mRNA的选择性转录是一个十分重要的的生物学过程，一旦出现调控失常将会导致很严重的疾病。传统的转录调控模型关注这些转录相关蛋白如何在几十纳米的尺度上形成大分子复合体进而调控转录。最新的研究发现这些大分子复合体（包括转录因子、辅助因子、Pol II 及其相关的数十种蛋白）进一步通过蛋白质、DNA和RNA之间的动态多价相互作用来驱动液液相分离最终形成100-1000纳米尺度的“转录凝聚体”。

图1不同尺度的分子组装模式

文章详细讨论了转录凝聚体的形成机制及其在转录调控中的作用。转录凝聚体的形成依赖于蛋白质、DNA和RNA之间的动态多价相互作用。研究表明，转录因子通过与DNA的结合、与其他转录相关因子的相互作用，形成多价模板，从而促进凝聚体的形成。这种凝聚体的形成不仅依赖于结构化的相互作用，还依赖于动态的多价相互作用，这为转录调控提供了独特的机会。

文章进一步探讨了转录凝聚体如何调节基因激活。基因激活的过程需要数百种不同的分子在多个阶段共同作用。转录凝聚体通过选择性地将调控蛋白集中在特定基因上，促进或抑制转录过程。研究表明，转录凝聚体能够在细胞内形成局部环境，排除负调节因子并引入正调节因子，从而提高基因激活的效率。在发育过程中，转录凝聚体的作用尤为重要。文章指出，转录凝聚体通过调节转录阈值来影响细胞命运决定。例如，心肌细胞特异性转录共激活因子myocardin在细胞分化过程中形成凝聚体，这些凝聚体在特定浓度下能够激活其自身基因及细胞特异性基因程序。此外，文章还提到了细胞内存在一些具有双重功能的转录因子，它们在细胞核中形成凝聚体，进而选择性地隔离核心转录单元，因此能够保持与发育相关的基因在较低水平上的表达，这些基因通常会被高度激活。同时，这些凝聚体促进了原本表达水平较低的干细胞维护相关基因的表达。（详情请看2024年4月17日BioArt推送：“Cell | 李寅青/李丕龙团队合作揭示基因表达的“保温杯”——开发全基因组范围内检测相分离分布的技术”）。

此外，文章讨论了转录凝聚体在应对环境刺激中的作用。细胞通过形成转录凝聚体来快速响应环境变化，例如热应激和渗透应激。最后，文章探讨了转录凝聚体在疾病中的作用。许多疾病的发生与转录凝聚体的失调密切相关，文章提出了四种主要的失调机制：新的相互作用网络的获得、相互作用网络的破坏、蛋白质核浓度的变化以及信号传导的干扰。这些机制可能导致转录调控的紊乱，从而引发癌症、发育障碍和神经退行性疾病。

图2 转录凝聚体失调与疾病的关系

尽管对转录凝聚体的研究已经取得了一定进展，但仍有许多未解之谜和挑战亟待解决，例如动态多价相互作用的特异性规则、转录凝聚体与增强子-启动子特异性的关系，以及针对转录凝聚体的治疗策略。未来的研究将进一步揭示细胞如何利用相分离原理来调控转录，并为相关疾病的治疗提供新的思路。

总结而言，转录凝聚体在转录调控中扮演着重要角色，通过动态选择性分隔和组织转录相关蛋白，为基因表达提供了新的调节机会。

CLS博士后基金杰出奖获得者裴高峰博士和德克萨斯大学西南医学中心Heankel Lyons博士生为文章的共同第一作者。生命中心PI李丕龙和德克萨斯大学西南医学中心PI Benjamin R. Sabari为文章的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41580-024-00789-x