2025年3月4日，生命中心、清华大学免疫学研究所彭敏团队联合中科院上海药物研究所高召兵和夏冰清团队在《Cell Discovery》期刊发表题为《TMEM41B is an endoplasmic reticulum Ca²⁺ releasechannel maintaining naive T cell quiescence and responsiveness》的研究论文。该研究揭示了TMEM41B是定位于内质网的新型钙离子通道，并阐明了其在维持初始T细胞稳态和免疫应答敏感性中的重要作用。

 钙离子是真核细胞中普遍的第二信使。内质网是细胞内主要的钙离子储存库，其钙水平异常与内质网应激和多种疾病相关。在静息状态下，细胞内质网的钙浓度维持在毫摩尔级别，而胞质中的钙离子浓度仅为纳摩尔级别。这种细胞内钙离子稳态的维持依赖于：1）SERCA家族ATP酶持续将钙离子从胞质泵入内质网；2）内质网主动或被动释放钙离子。尽管IP3R和RyR2等离子通道介导的外界信号诱导的内质网钙离子释放已经研究得较为透彻，稳态下内质网钙离子释放的机制尚不完全清楚。T细胞受抗原受体激活后，内质网释放的钙离子激活NFAT，这一经典通路对T细胞激活、扩增和分化具有核心调控作用。但是，内质网钙离子是否也调控静息初始T细胞的稳态尚不清楚。

 TMEM41B 是一个定位于内质网的多次跨膜蛋白，其最初在CRISPR 筛选中被发现是自噬的调控因子。在 COVID-19 流行期间，多个研究团队利用 CRISPR 筛选寻找病毒宿主因子，意外发现 TMEM41B 是黄病毒和冠状病毒等的关键宿主因子，表明TMEM41B调控病毒感染。生化研究表明，TMEM41B 具有磷脂翻转酶活性，提示其参与脂质代谢。尽管如此，TMEM41B 的生化本质和生理功能仍有待进一步研究。

在该项研究中，课题组通过单通道电生理实验证实了TMEM41B 是一类新的浓度依赖型钙离子通道。TMEM41B通过释放内质网钙离子防止内质网钙过载。TMEM41B 缺失T 细胞表现出显著的内质网钙离子蓄积，导致T细胞IL-2和IL-7受体（CD25和CD127）上调，从而引起静息状态下T细胞JAK-STAT、AKT-mTOR和MAPK通路活性增加，这种失调导致初始T细胞进入代谢激活但功能未成熟状态。

 该研究揭示了TMEM41B 是一种新型钙离子通道，其在稳态下自发释放内质网钙离子，防止内质网钙过载，为该分子调控T细胞稳态、自噬、脂代谢和病毒感染等提供了新机制。

 生命中心、清华大学基础医学院副教授/清华大学免疫学研究所研究员彭敏、中科院上海药物研究所高召兵教授和夏冰清研究员为该论文共同通讯作者，清华大学基础医学院已毕业博士生马玉莹和中科院上海药物研究所王翼为该论文共同第一作者。祁海实验室、石彦实验室以及肖百龙实验室在钙离子检测实验中提供了帮助。此项研究得到了以下项目的资助：国家自然科学基金、清华大学“笃实”计划、生命科学中心、山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心、分子肿瘤全国重点实验室、清华大学免疫学研究所、过敏性疾病免疫机制与新药研发北京市重点实验室、国家杰出青年科学基金（高召兵）以及上海市 “科技创新行动计划”启明星项目（夏冰清）。

原文链接：

      https://www.nature.com/articles/s41421-024-00766-w

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