2025年5月11日，生命中心、清华大学免疫学研究所、基础医学院曾文文教授课题组与北京大学第一医院蔡立新/孙宇团队、清华大学罗茂国合作研究，于《Advanced Science》杂志在线发表题为“Microglial MS4A4A protects against epileptic seizures in Alzheimer's disease”的研究论文，首次揭示小胶质细胞Ms4a4a在阿尔茨海默病（AD）癫痫发作中的重要作用，为AD相关治疗提供新靶点。

阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病之一，癫痫发作是其常见并发症之一，有研究发现癫痫的发作会加重患者认知功能衰退。研究团队发现，在Aβ驱动的AD小鼠模型中敲除Ms4a4a基因会加剧癫痫发作，导致小鼠早亡。而在癫痫患者脑病灶区域，MS4A4A表达显著上调，且主要在小胶质细胞中高表达，与增强的吞噬活性和代谢健康密切相关。

进一步机制研究表明，Ms4a4a缺失会损害小胶质细胞的吞噬功能，伴随钙离子内流减少和线粒体代谢紊乱。其细胞质片段锚定于细胞骨架成分，对吞噬作用发挥关键调节作用。通过中枢递送LNP-Il4 mRNA诱导Ms4a4a表达可有效缓解癫痫症状。

综上所述，该研究不仅阐释了Ms4a4a在AD癫痫发作中的保护机制，还为开发针对AD癫痫的新型治疗策略提供了理论依据

生命中心、清华大学基础医学院、免疫所曾文文教授和北京大学第一医院孙宇博士、清华大学罗茂国博士、北京大学第一医院蔡立新教授为该论文的共同通讯作者。清华大学基础医学院博士生姜萌、博士生李庆庆、博士生陈建辉和清华大学生命科学学院博士后李若翀为共同第一作者。清华大学生命科学学院博士生张海政亦有贡献。感谢清华大学药学院博士生张正印、清华大学生物医学工程学院博士生李玫洁对课题的帮助。感谢深圳瑞吉生物科技有限公司对生物材料LNP-Il4 mRNA的提供。特别感谢清华大学王一国和肖百龙教授赠送小鼠品系。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、清华-北大生命科学联合研究中心、清华大学免疫学研究所、基础医学院、山西医科大学—清华大学医学院前沿医学协同创新中心等项目和单位的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202417733