还记得电影《心灵捕手》中那位慧眼识珠、温暖睿智的数学教授吗？他的扮演者——著名演员罗宾·威廉姆斯（Robin Williams），在2009年被诊断出心律不齐后，之后五年饱受失眠、幻觉、焦虑、失忆、认知障碍和重度抑郁的折磨。2013年，他被诊断为早期帕金森综合征，最终于2014年选择结束生命。然而，尸检结果揭示了一个更深层的真相：他所患的并非单纯的帕金森病，而是一种名为路易体痴呆（Lewy Body Dementia, DLB）的神经退行性疾病——其标志性病理特征，正是由α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集形成的“路易小体”。

作为仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性痴呆，DLB因同时累及中枢与外周神经系统。临床表现复杂多变，常被误诊为帕金森病或阿尔茨海默病。正因为DLB发病机制不清，不仅漏诊误诊多发， 难以实现早期诊断，更缺乏有效干预手段。

2025年9月24日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心唐淳教授团队联合浙江大学医学院张纬萍副教授团队及北京大学第六医院王华丽教授团队，在国际权威期刊 Alzheimer’s & Dementia 上发表题为《PINK1 deficiency permits the development of Lewy body dementia with coexisting Aβ pathology》的研究论文，首次系统揭示了DLB发生的一种重要分子机制。

研究团队发现，DLB患者大脑中普遍存在路易病理与Aβ淀粉样蛋白病理共存（co-pathology）的现象。有趣的是，尽管Aβ聚集通常会诱导激酶PINK1蛋白水平和活性上调，但在DLB患者中，PINK1的表达与功能却显著缺失。

基于这一关键线索，研究者构建了APP/PS1::Pink1⁻/⁻双转基因小鼠模型（即同时表达人源Aβ前体蛋白突变基因并敲除Pink1基因的小鼠）。该模型动物不仅再现了DLB患者的核心临床特征，还自发形成了与DLB 患者高度相似的路易小体，并与Aβ斑块在脑内共存，分布模式高度一致。

进一步机制研究表明：PINK1能够直接磷酸化α-突触核蛋白的Thr44位点（T44），从而有效抑制Aβ等应激因素诱导的α-Syn异常聚集。而一旦PINK1缺失，α-Syn便更容易聚集成路易小体，进而触发神经元损伤与退行性病变。

这一发现也在DLB患者脑组织样本中得到验证：α-Syn T44位点的磷酸化水平显著降低，且与路易病理的严重程度呈明显负相关。这不仅为DLB的发病机制提供了关键实验证据，也为DLB 的诊断以及开发靶向PINK1-α-Syn通路的疾病修饰疗法奠定了基础。

值得一提的是，PINK1本身是线粒体质量控制的关键“哨兵”——在正常状态下，它会被迅速降解以维持低水平；当线粒体受损或Aβ积累时，PINK1会上调以启动保护机制。然而，唐淳团队在近期合作发表于 eLife 的另一项研究中指出：PINK1若持续高表达，反而会“好心办坏事”——其过度磷酸化泛素底物，抑制蛋白酶体功能，破坏细胞蛋白质稳态，从而加剧阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病的发展。

正所谓“过犹不及”，PINK1的活性必须被精确调控。此次研究不仅揭示了PINK1功能缺失与Aβ病理协同驱动DLB发生的新机制，也为理解多种神经退行性疾病的共通通路提供了重要视角。

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研究领域：

生命在于运动，作为生命的承载者蛋白质、RNA等生物大分子，在不同的构象状态间转化，来行使特定的生物学功能? 这样的动态学（dynamics）和动力学（kinetics）过程跨越了>10个数量级的时间尺度。唐淳教授课题组致力于发展基于实验数据的生物大分子结构的整合计算方法，包括生物磁共振方法和生物物理化学方法，更好的表征处于平衡态或非平衡态的生物大分子结构动态系综，分析复杂细胞环境和化学修饰对大分子结构的调控，以及动态结构变化失衡和疾病发生的关系。