在抗肿瘤免疫反应中，CD8⁺ T细胞通过识别肿瘤细胞呈递的抗原来实现杀伤作用。已有研究表明，抗原呈递相关基因的变异（如β2微球蛋白B2M缺失）会显著削弱免疫检查点抑制剂的疗效[【1】。然而，肿瘤细胞中抗原呈递通路关键分子的失活究竟如何影响抗肿瘤免疫，尚缺乏系统研究。

2025年8月20日，北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤团队与清华大学基础医学院潘登课题组合作，在 Journal of Experimental Medicine 在线发表了题为 Perturbation of calreticulin potentiates CD8⁺ T cell-mediated antitumor immunity 的研究论文。研究发现，在肿瘤细胞中敲除抗原呈递通路中的钙网蛋白（CALR）及其他肽加载复合物（peptide loading complex, PLC）组成蛋白，可以显著增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。在分子机制上，CALR的缺失重塑了MHC-I呈递的抗原肽谱，促进更多低亲和力肽段的呈递，并激活更广泛的T细胞介导的抗肿瘤免疫。该研究揭示了肽加载复合物在调控抗原呈递和抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发新型免疫治疗策略提供了重要理论依据。

研究团队选择此前工作中体外CRISPR筛选出的基因作为sgRNA文库【2】，通过体内CRISPR筛选的方法，发现多种PLC组分（Calr，Tap1，Tap2）的敲除可以使肿瘤细胞更敏感于CD8+ T细胞的杀伤以及αPD-1抗体治疗。进一步对PLC组分（Calr，Pdia3，Erap1）的系统性敲除发现，虽然敲除这些基因后肿瘤细胞表面MHC-I水平降低，但是肿瘤生长均受到了显著抑制。 通过一系列小鼠实验，研究者证实 CALR缺失介导的抗肿瘤效应依赖于CD8⁺ T细胞。这一发现挑战了传统观点，即抗原呈递通路的缺失通常会削弱抗肿瘤免疫。

为探究 CALR缺失如何增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，研究团队利用免疫沉淀-质谱（IP-MS）技术系统分析了CALR缺失与正常肿瘤细胞在MHC-I表面呈递的肽组谱。分析结果显示，在CALR敲除的肿瘤细胞中，低亲和力肽段的呈递显著增加。进一步的单细胞T细胞受体（TCR）测序分析发现，浸润 CALR缺失肿瘤的CD8+T细胞中，TCR克隆型出现了更多扩增。通过Jurkat报告系统检测这些TCR克隆的特异性后发现，其中一个TCR克隆（TCR-3）可被CALR缺失的肿瘤细胞特异性激活，进一步证明 CALR缺失改变了肿瘤抗原呈递谱，从而诱导更广泛的TCR克隆型扩增。此外，研究者还分析了另一PLC组分PDIA3缺失对MHC-I肽组的影响，发现 PDIA3缺失同样导致低亲和力肽段的显著富集。在体内实验中，PDIA3的敲除或药物抑制同样增强了CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。综上，本研究揭示了CALR及PLC组分在调控抗原呈递和抗肿瘤免疫中的新机制，并提出了通过靶向PLC功能重塑抗原肽组，从而提升免疫治疗疗效的潜在策略。

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研究方向：

聚焦肿瘤免疫学，有机结合数据挖掘与生物技术，研究肿瘤免疫调控机制与免疫细胞互作，揭示肿瘤免疫反应机理，旨在为临床免疫治疗成功率的提高提供新的靶向基因，为免疫调控基因的发现提供新的研究思路，为临床肿瘤用药提供新的方法。

我们正在开发多种算法和工具来整合分析高通量基因组学数据，包括 RNA-seq、WES、CRISPR筛选、单细胞测序、空间转录组学数据等。通过数据整合和算法开发，我们尝试对肿瘤发生、进展、药物反应和耐药性的特异性进行建模。当我们在数据分析中获得意想不到但有趣的结果时，我们也会设计相应的实验进行验证和探索，以期了解潜在的机制。

我们实验室也开发新的实验技术/方法对免疫微环境中细胞的调控机制进行了解，我们涉及的技术/模型/细胞有: 杀伤性CD4细胞，中性粒细胞，高级别浆液性卵巢癌类器官，CRISPR 筛选 和空间组学技术。