为了探究二价染色质对于复合型转座子的调控机理和生物学功能，研究人员以代表性的复合型转座子SVA为研究对象。首先，通过构建SVA的表达报告系统并运用全基因组筛选策略，研究人员找出了SVA的161个抑制因子和237个激活因子，这些调控因子涉及功能多样的调控通路和蛋白互作网络。通过流式和RNA-seq，研究人员验证了其中部分调控因子，并且分析发现具有二价染色质修饰的SVA更倾向于被调控因子所调节。接着，研究人员选取了其中的激活因子LMO2和抑制因子METTL3/14进行了深入探究。结果显示（图1），LMO2通过TAL1结合到SVA的3’端，并招募组蛋白乙酰转移酶CBP在SVA的3’端加上H3K27ac。当LMO2敲除后，SVA的3’端H3K27ac减少，而5’端H3K9me3增加，从而导致SVA表达下调。相反，METTL3/14通过在SVA的RNA上加上m6A修饰，进而招募YTHDC1/SETDB1，在SVA的5’端加上H3K9me3，METTL3/14敲除后，SVA的5’端H3K9me3减少，而3’端LMO2、CBP富集增加，进而使H3K27ac增加，SVA表达升高。
图1. 调控因子通过改变二价修饰影响SVA表达
功能上，研究人员发现LMO2或METTL3/14通过调控SVA的表达会影响SVA周围基因的表达，即类似增强子的活性。为了进一步验证SVA的RNA依赖性增强子活性，研究人员通过CRISPRa/i、Hi-C、SVA deletion,、SVA反义核苷酸（ASO）处理等方法，系统验证了SVA依赖其RNA并通过染色质环（chromatin loop）接触并激活远程基因表达的增强子功能。进一步，研究人员利用体外红细胞分化、髓系/淋系双向分化体系，发现SVA在包括红细胞分化和单核-巨噬细胞分化在内的髓系分化中表达上调，而在淋系分化中表达下降。且不同的SVA亚群通过与不同谱系的特异性基因形成loop激活相应谱系发育基因的表达。当用ASO敲低SVA的RNA后，造血干细胞分化产生的髓系比例下降而淋系比例升高。最后，研究人员关注到衰老相关的髓系偏好性造血现象，并发现衰老造血干细胞中SVA表达上调是导致衰老造血系统中髓系分化比例偏高的原因。而通过敲低SVA的表达，可以使衰老造血干细胞的髓系/淋系分化比例很大程度地恢复至年轻造血干细胞的水平，从而揭示了SVA对于造血系统分化发育过程及造血衰老中重要生理意义，对未来造血衰老相关疾病的治疗提出潜在的治疗方向（图2）。
图2. 二价组蛋白修饰影响SVA的表达进而调控造血分化和衰老
综上所述，该研究工作发现了H3K9me3/H3K27ac标记的二价染色质富集在复合型转座子SVA的不同功能区域上，并且调控因子对二价修饰的协同调控可以动态精确地控制SVA的表达水平，进而调控SVA的增强子功能，最终影响造血系统分化和衰老（图3）。
