纤毛（Cilia）是真核细胞表面普遍存在的毛发状细胞器，分为静纤毛和动纤毛两大类。静纤毛作为信号感受器，动纤毛则通过摆动驱动细胞运动和周围液体流动，参与呼吸道清洁、脑脊液循环等生理过程，其功能障碍会引发多种遗传病，包括发育异常、慢性呼吸道感染、脑积水和不孕不育等，统称为原发性纤毛运动障碍。纤毛相关的核心结构包括基体（BB）、轴丝和过渡区（TZ）。基体由九组三联体微管（TMT）组成旋转对称的桶状结构，在哺乳动物多纤毛细胞中主要在摇篮体（deuterosome）上发生。轴丝由基体延伸，形成9组二联体微管（DMT）。运动纤毛的轴丝通常还有一对中央微管（CP），因而呈现 “9+2”结构。过渡区位于轴丝基部，与纤毛膜共同形成控制分子进出的屏障。

2025年7月1日，北大-清华生命科学联合中心郭强课题组与合作者在《Nature Communications 》发表了题为“In situ cryo-electron tomography reveals the progressive biogenesis of basal bodies and cilia in mouse ependymal cells”的研究论文。该研究以哺乳动物多纤毛细胞中的小鼠脑室管膜细胞（mEPCs）为模型，借助冷冻光电联用技术（cryo-CLEM）、冷冻聚焦离子束（cryo-FIB）和冷冻电子断层扫描（cryo-ET）技术，通过荧光标记定位摇篮体蛋白Deup1，首次在细胞内原位捕获多纤毛发生的动态全景（图1），解析了基体与轴丝的组装过程，并揭示了微管内部蛋白（MIP）的时序性结合，为理解多纤毛发生和成熟的机制提供了新的见解。

图1. mEPCs内通过摇篮体依赖途径形成的基体生成（a-b）和纤毛形成过程（c-d）

借助子断层平均技术，研究团队将基体结构解析至亚纳米分辨率，并将基体沿轴向划分为三个结构域。其中，近端区域与基体形成所需的车轮（cartwheel）结构关联，中间和远端区域由内支架稳定，且远端区域TMT的C管原丝从C10逐步丢失，最终形成仅含6根原丝的不完整结构。而且，一个由27根棒状结构（27 rods）组成的环形结构在基体近端区域组装完成后出现，且在TMT延伸过程中持续定位于基体远端，并成为基体TMT与轴丝DMT的明确边界。

有趣的是，通过结构比较，本研究发现TMT与未成熟DMT微管腔内存在一个新的蛋白，通过建立一种基于AlphaFold2结构预测与电子密度匹配打分的蛋白质鉴定方法，研究团队鉴定出一个新的微管内部蛋白CEP41，它在基体中持续定位于B02和C02原丝，而在轴丝中则随纤毛发生与成熟呈现动态分布：从覆盖全轴丝到聚集轴丝远端，最终定位在轴丝亚远端区域。CEP41缺失会抑制多纤毛形成并缩短纤毛长度，表明其对多纤毛成熟有关键调节作用。而且，研究人员发现纤毛成熟还伴随着MIPs周期性排布的重塑。尽管基体和过渡区处的MIPs保持8 nm周期性，过渡区之上的轴丝微管内部蛋白NME7和CEP41却随纤毛成熟逐步脱落，而PACRG等蛋白质则逐步组装，最终形成经典的48 nm周期。

图2. 基体发生与纤毛形成的调控模型

综上所述，该研究提出“基体—纤毛四阶段组装模型”（图2）：基体起始、基体成熟（27 rods界定远端）、过渡区形成（TMT向DMT转换）及纤毛逐步成熟（MIPs周期性重塑）。这一模型填补了哺乳动物多纤毛发生过程中的结构空白，描绘了从基体发生到纤毛形成这一动态过程，有助于深入理解纤毛的结构与功能，并为探索纤毛病的发病机制及潜在治疗靶点提供了理论依据。

邮箱：

guo.qiang@pku.edu.cn

课题组主页：

https://www.cryoet.fun

研究方向：

我们是原位结构生物学实验室。关注“细胞建筑学”：各个亚细胞结构是如何搭建成一个具有完整生物学功能的细胞，以及“生物大分子社会学”：细胞内的细胞器、生物大分子之间的相互关系。

原位结构生物学是基于冷冻光电联用（CLEM）、冷冻电子断层扫描（cryo-ET）等技术的新兴结构生物学分支，是一种可以在细胞生理状态下，对生物大分子和亚细胞结构在分子分辨率（1 ~ 10 nm）水平进行原位的结构分析和功能研究的技术手段。 我们主要研究方向包括：

1. 在纳米、亚纳米尺度对基础细胞生物学问题的研究。

2. 对包括神经退行性疾病在内的老龄化疾病致病机制的研究。

3. 适用于组织样品的高分辨原位结构生物学方法优化。