生命中心/清华大学生命科学学院颉伟教授课题组、山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士和赵涵教授课题组联合研究，揭示了母源转录因子 OTX2 在启动人类胚胎基因组激活（embryonic genome activation, EGA）中发挥关键作用，并探究其在早期人类生命起始阶段重要的分子调控机制，对发育生物学和生殖医学领域具有重要意义。

EGA是生命起始时的第一次转录事件和启动胚胎发育进程的关键事件，然而关于人类EGA启动的具体分子机制一直以来都是未解之谜。该研究发现OTX2，一个在EGA前高度翻译的 PRD样同源盒蛋白（PRD-like homeobox protein），在EGA过程中发挥关键调控作用。OTX2属于一个古老的在多细胞动物中高度保守的Otx基因家族。该家族还包括其他两个转录因子：OTX1和CRX。有趣的是，在真兽类动物的进化过程中，CRX通过基因复制和序列分化衍生出另外多个PRD-like家族基因，例如人类中的TPRX家族和小鼠中的OBOX家族。近年来颉伟课题组和陈子江/赵涵课题组的研究表明，这两个家族分别在人类和小鼠的合子基因组激活中发挥了重要功能 (1-2)。研究人员利用Trim-Away、siRNA及Morpholino联合方法敲低OTX2后，发现人类胚胎在受精后第3至第4天出现显著发育缺陷。通过单胚胎RNA-seq、高灵敏CUT&RUN及ATAC-seq等技术，研究揭示OTX2在4细胞期直接结合关键EGA基因的调控区域，如 TPRX1、TPRX2 及EGA相关重复元件HERVL，促进染色质开放和基因激活。团队进一步发现，OTX2的调控作用部分依赖于Alu和MaLR等重复DNA元件，这些序列可能作为OTX2结合和促进染色质开放的顺式调控元件。这一发现揭示了重复序列在早期人类基因调控中的重要作用。

值得注意的是，TPRX1/2的过表达可部分挽救OTX2敲低导致的转录组异常和发育缺陷。此外，联合敲低OTX2与TPRXL（另一个母源PRD-like转录因子）会加剧8细胞期胚胎的染色质开放缺陷和EGA异常，并引发严重的发育障碍。这表明在人类ZGA中可能存在OTX2/TPRXL-TPRX1/2从母源转录因子到胚胎转录因子的层级调控网络。

本研究OTX2在人类启动EGA过程中的功能进一步表明，Otx家族对EGA的作用可能是一种深度保守的生物学机制。通过揭示OTX2如何启动人类胚胎基因组激活，本研究加深了对人类早期发育分子基础的理解，为改进辅助生殖技术及探索发育障碍的分子原因提供了新方向。

本研究的通讯作者为生命中心/清华大学生命科学学院的颉伟教授、山东大学妇儿与生殖健康研究院的陈子江院士和赵涵教授。清华大学生命科学学院的王秋艳博士与山东大学妇儿与生殖健康研究院的张传鑫副研究员为论文共同第一作者。清华大学生命科学学院博士后党燕娜、博士生孙家麒、博士生李宗雨、博士生王利娟，北京大学邹卓宁博士，山东大学附属生殖医院吴克良教授，以及胚胎学家马水英、刘辉、李城、杨桢、马晓楠也在该课题中做出了重要贡献。该课题得到了山东大学妇儿与生殖健康研究院/山东大学附属生殖医院、山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室、清华大学实验动物中心、清华大学高性能计算平台的大力支持。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会（NSFC）、国家自然科学基金卓越研究群体项目、清华-北大生命科学联合中心以及山东大学基础科研基金的资助。颉伟教授也是新基石研究员（New Cornerstone Investigator Program）项目的获得者。

图1. 转录因子OTX2调控人类EGA

该研究于2025年10月27日以题为 《母源因子OTX2调控人类胚胎基因组激活和早期发育》（Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development）的研究论文在线发表在国际著名期刊《Nature Genetics》上。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02350-8.

参考文献：

1.Zou, Z., et al. (2022). "Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation." Science 378(6615): abo7923.

2.Ji, S., et al. (2023). "OBOX regulates mouse zygotic genome activation and early development." Nature 620(7976): 1047-1053.