细胞分化是多细胞生物发育过程中至关重要的生物学过程，其中先锋转录因子通过调控染色质可及性，为特定基因表达奠定基础，从而影响细胞命运的走向。传统观点认为，先锋因子的功能主要由其自身结构特性决定。本研究则提出，转录因子的表达时序同样可能对其功能状态产生重要影响，揭示了转录因子在调控中的动态性与复杂性，拓展了对其作用机制和生物学功能的理解。

研究团队基于自主构建的基因工程小鼠模型，结合遗传敲除、过表达以及单细胞多组学分析等技术手段，对NGN3在体内的基因组结合位点及其功能进行了系统研究。结果表明，NGN3在胰腺内分泌细胞发育过程中具备典型的先锋因子特征，能够在染色质尚未开放的状态下介导基因激活，且在低表达水平下仍可维持其功能活性，显示出较强的剂量稳定性（图2）。

研究进一步发现，转录因子NEUROD1在常规状态下主要作为转录激活因子发挥作用，但在NGN3缺失的背景下，其可获得先锋因子活性，介入染色质重塑过程并调控细胞命运（图3）。此外，当NEUROD1的表达早于NGN3时，胰岛前体细胞的分化方向发生偏移，更倾向于形成α细胞而非β细胞。这一现象为理解胰岛细胞命运决定机制提供了新线索，也为提升体外β细胞分化效率提供了潜在的调控思路，在干细胞分化策略与糖尿病再生治疗研究中具有一定的应用前景（图4）。

该研究系统性揭示了转录因子表达时序对其先锋功能的动态调控机制，提出“时间先后”可能是细胞命运决定过程中的一个关键调控维度。研究发现不仅拓展了对先锋因子功能的理论理解，也表明即便是传统意义上的下游转录因子，在特定时序背景下亦可能获得新的功能属性，参与染色质重塑并介导细胞分化路径的改变。相关结果有助于深化对细胞发育调控机制及疾病发生过程的认识，并为糖尿病等代谢性疾病中干细胞定向分化和再生治疗策略的优化提供理论依据。

图1 本文在Science Advances期刊发表

图2 利用新构建的基因工程小鼠鉴定NGN3的基因组结合位点，证实了NGN3的先锋转录因子作用。

图3 常规转录因子NEUROD1在NGN3缺失的条件下可以承担先锋转录因子的角色。

图4 NEUROD1的表达早于NGN3时，主要驱动胰岛内分泌α细胞的生成。