哺乳动物内胚层通过复杂的细胞命运决定过程发育为呼吸系统、消化系统以及多个附属器官。然而，对于这些器官发生的早期细胞分化过程，尤其是胚胎第8.5天（E8.5）至第9.5天（E9.5）的关键阶段，目前仍缺乏全面的理解。为此，研究团队设计了创新性的遗传追踪编码，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和时间序列成像技术，对14个内胚层亚区的谱系轨迹及空间分布进行了精准分析。

1.     创新的遗传追踪编码：研究团队利用Cre-loxP系统开发了九种转基因小鼠品系，实现了对 14个内胚层亚区 的单独追踪与标记。通过荧光蛋白标记，这些编码使每个内胚层亚区的遗传身份清晰可辨（图1）。

2.     揭示内胚层的多潜能与多起源现象：通过单细胞转录组测序和谱系亲和指数（Lineage Affinity Index, LAI）分析，研究发现大多数内胚层亚区具有多种发育潜能。同时，器官原基发育表现出广泛的多起源现象。例如，肺、胃、肝、胰腺、小肠和大肠等器官均由多个亚区共同贡献，揭示了器官发生过程中广泛的多起源现象（图2）。

3.     器官发生的空间模式：通过高质量的成像技术进一步解析了内胚层器官发生的空间轨迹（图3），发现器官发生在空间上呈现“混合型”和“拼接型”两种模式。混合型（如肺和肝）显示不同来源细胞的混合分布，而拼接型（如胃肠道）表现为不同来源细胞在空间上的区域拼接。

4.     重新定义胰腺发育路径：研究揭示了胰腺的多元发育路径，发现早期胰腺内分泌细胞直接来源于内胚层细胞，而非传统观点中的胰腺祖细胞（图4）。

该研究全面绘制了内胚层器官发生的时空轨迹，提出了混合型和拼接型两种器官空间分布模式，为经典的细胞分化模型提供了全新视角。这些发现不仅为发育生物学领域的基础理论研究奠定了坚实基础，还为 再生医学中的器官再造以及高级类器官模型的开发提供了重要参考。

附图

图1 内胚层谱系分化的遗传追踪编码的生成

图2 从9SS到27SS内胚层发育轨迹的推断和构建

图3 从9SS到27SS内胚层区域的时空发育模式

图4 内胚层器官发生的摘要图

邮箱：

cxu@pku.edu.cn

科研领域:

干细胞生物学/再生医学：胚胎干细胞定向分化；组织器官再生。

发育生物学：哺乳动物肝脏和胰腺发育机理。

系统生物学：细胞信号、表观遗传对发育和再生过程中基因网络的调控。

　　哺乳动物中肝脏及胰腺相互协调在代谢的过程中发挥关键作用。当肝脏和胰腺的细胞出现损伤和功能紊乱时，就会导致许多代谢疾病（如肝病和糖尿病），严重影响健康。因此如何促进肝脏和胰腺的再生是本领域的重要问题。干细胞研究和肝脏、胰腺发育的调控相结合，将更好地解决这一问题。

　　本实验室长期研究方向主要集中在肝脏及胰腺发育过程中细胞分化，器官建成和再生，主要包括，（1）研究哺乳动物从胚胎发生开始的发育过程中肝实质细胞及内分泌细胞的分化及成熟机制。细胞信号、表观遗传修饰和基因网络协调作用，对这些细胞的分化及成熟过程进行着严格的调控。这些不同层次的调控机制是我们关注的重点。（2）利用获得的肝脏发育过程中的线索指导体外胚胎干细胞分化成成熟的肝实质细胞，用于对肝病进行细胞水平的治疗。（3）将胰腺发育中内分泌细胞分化和成熟过程中获得线索应用于干细胞分化为β细胞的流程，以更好的诱导出有生理功能、成熟的分泌胰岛素的β细胞。（4）通过对肝脏和胰腺发育过程的分子机制研究，结合体外干细胞诱导分化，体外重建有功能的肝脏和胰岛，为再生医疗治疗代谢疾病奠定基础。