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Nat. Commun.｜陈雷课题组揭示痛风靶点URAT1的转运及药物抑制机理

2025-02-12 点击：

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Nat. Commun.｜陈雷课题组揭示痛风靶点URAT1的转运及药物抑制机理

高尿酸血症是导致痛风的关键病理因素，其病理过程主要表现为血清中过饱和的尿酸形成尿酸盐结晶沉积于关节等组织，引发炎症反应[1]。作为肾脏尿酸重吸收的关键转运蛋白，URAT1（SLC22A12）在维持血清尿酸稳态中发挥核心调控作用[2]。通过药物抑制URAT1功能，促进尿酸排泄，已成为临床治疗高尿酸血症和痛风的重要策略[3]。

2025年2月10日，北京大学-清华大学生命科学联合中心、北京大学未来技术学院陈雷课题组在Nature Communications发表了题为"Mechanisms of urate transport and uricosuric drugs inhibition in human URAT1"的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术，成功解析了hURAT1在结合尿酸及两种临床常用抗痛风药物（苯溴马隆和维立诺雷）状态下的高分辨率结构，分辨率达到3.0-3.3 Å（图1）。

图1，尿酸、苯溴马隆和维立诺雷结合状态hURAT1的电子密度图

研究首次揭示了hURAT1的底物识别和转运机制：尿酸分子被五个苯丙氨酸残基形成的疏水口袋包裹在转运蛋白中心，hURAT1呈现外向开口构象。结构分析表明，苯溴马隆和维立诺雷通过占据hURAT1的尿酸结合位点，将转运蛋白稳定在内向开口构象。进一步的构象动态分析阐明了hURAT1在转运循环中的构象变化机制，证实这两种药物不仅能竞争性抑制尿酸结合，还可通过稳定hURAT1在特定构象阻断转运蛋白的功能循环，从而发挥抑制作用。

北京大学未来技术学院博士后郭文君和博士生韦淼为本文共同第一作者。北京大学生命科学学院陈玥舟研究员及其博士生李云丰开发了本研究所需的hURAT1特异性抗体。陈雷课题组博士生徐家璇、臧佳和等也参与了本项研究。冷冻电镜数据收集工作在北京大学电镜室和生命科学学院冷冻电镜平台完成，得到李雪梅、郭振玺、秦昌东、惠小娟和王国鹏等技术人员的大力支持。数据处理工作依托北京大学CLS计算平台和未名超算平台完成。

值得一提的是，美国圣裘德儿童研究医院Chia-Hsueh Lee课题组近期在Cell Research发表了类似研究成果[4]。此外，多个研究团队的相关工作也已公布在BioRxiv预印本平台[5,6]。这些研究为深入理解hURAT1介导的尿酸重吸收机制提供了重要的结构基础，为基于结构的抗痛风药物研发开辟了新途径。

陈雷

北京大学未来技术学院研究员

北大-清华生命科学联合中心PI

邮箱：

chenlei2016@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.imm.pku.edu.cn/kytd/rcdw/34142.htm

研究领域：

通过综合使用结构生物学、电生理、生物化学手段研究药物靶点蛋白的工作机制。研究对象主要是与代谢类疾病和心血管疾病相关的膜蛋白。

参考文献

1. Dalbeth, N., Gosling, A. L., Gaffo, A. & Abhishek, A. Gout. Lancet 397, 1843-1855 (2021). https://doi.org:10.1016/S0140-6736(21)00569-9

2. Enomoto, A. et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 417, 447-452 (2002). https://doi.org:10.1038/nature742

3. Jansen, T. L., Tanja, G. & Matthijs, J. A historical journey of searching for uricosuric drugs. Clin. Rheumatol. 41, 297-305 (2022). https://doi.org:10.1007/s10067-021-05930-1

4. Dai, Y. & Lee, C. H. Transport mechanism and structural pharmacology of human urate transporter URAT1. Cell Res. 34, 776-787 (2024). https://doi.org:10.1038/s41422-024-01023-1

5. Wu, C. et al. Molecular mechanisms of uric acid transport by the native human URAT1 and its inhibition by anti-gout drugs. bioRxiv, 2024.2009.2011.612394 (2024). https://doi.org:10.1101/2024.09.11.612394

6. Suo, Y. et al. Molecular basis of the urate transporter URAT1 inhibition by gout drugs. bioRxiv, 2024.2009.2011.612563 (2024). https://doi.org:10.1101/2024.09.11.612563