乙酰辅酶A作为细胞内核心代谢枢纽分子，具有双重生物学功能：在物质代谢层面，它是连接分解代谢（如三羧酸循环）与合成代谢（如脂肪酸、胆固醇生物合成）的核心中间体；在表观调控层面，它作为通用乙酰基供体参与蛋白质和糖脂修饰。该分子因携带强负电荷且分子量较大（809 Da），其跨膜运输及亚细胞区室（胞质、线粒体、内质网等）的特异性分布严格依赖转运蛋白系统调控。

SLC33A1（AT-1）是目前唯一已知的乙酰辅酶A跨膜转运蛋白，定位于内质网膜。该蛋白通过介导乙酰辅酶A从胞质向内质网的定向转运，调控分泌蛋白和膜蛋白的乙酰化修饰质量控制系统及神经节苷脂代谢网络，进而影响蛋白质折叠成熟、细胞程序性死亡等关键生理过程。其功能异常已被证实与神经退行性病变、肿瘤以及细胞衰老等病理过程密切相关，并成为新型治疗策略开发的重要靶标。

2025年4月10日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心张哲课题组在Cell Discovery发表题为“Mechanistic insights into the acetyl-CoA recognition by SLC33A1”的研究论文。研究团队综合利用冷冻电镜单颗粒分析技术、分子动力学模拟及转运功能验证实验，首次阐明SLC33A1蛋白识别与转运乙酰辅酶A的分子机制。

结构生物学分析揭示，SLC33A1在胞质侧开放（cytoplasm-facing）构象下展现出典型的MFS超家族折叠特征（图1a）。乙酰辅酶A分子以弯曲构型嵌入转运通道的中央空腔，其3’-磷酸化ADP头部通过与Tyr225、Asn229、Tyr390和Tyr418等关键残基形成的氢键网络和π-π堆积作用实现稳定结合，而泛酸-巯基乙胺尾部则表现出动态柔性（图1b, c）。这种"刚性锚定-柔性适配"的结合模式通过点突变转运实验和分子动力学模拟得到了验证。研究团队进一步整合AlphaFold3预测的内质网腔面侧（lumen-facing）构象模型和分子动力学模拟，构建了完整的转运循环模型，揭示了SLC33A1通过构象变化实现乙酰辅酶A从胞质侧结合到腔面侧释放的动态转运过程。

该研究首次在原子层面阐明了SLC33A1的底物识别机制，不仅为深入理解乙酰辅酶A跨膜转运的分子基础提供了关键证据，更为开发针对相关疾病的特异性调控药物奠定了坚实的结构基础。

图1. SLC33A1识别底物乙酰辅酶A的分子机制

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研究领域： 

膜蛋白在生物体中大约占总蛋白数量的1/3，它们在细胞内外以及不同细胞器之间的信号转导和物质运输等过程中发挥了重要的功能。现在市场上60%左右的药物均以膜蛋白作为靶标，因此，对膜蛋白功能机制及其与相应药物结合的分子机制的研究，既有重大的生物学意义，也有潜在的药物研发价值。本课题组以结构生物学为主要手段，结合生物化学、细胞生物学以及电生理学等多种手段，研究生命过程中重要的膜蛋白—尤其是与重大疾病相关的膜蛋白—发挥功能的分子机制。目前的研究重点集中在与神经退行、免疫调控以及癌症相关的膜表面受体和转运蛋白。