2025年5月20日，北京大学基础医学院、女性生育力促进全国重点实验室、北大-清华生命科学联合中心徐成冉课题组在《Nature Communications》期刊发表研究论文“ACSS2 mediates an epigenetic pathway to regulate β-cell adaptation during gestation in mice”（图1）。该研究系统解析了妊娠期母体胰腺β细胞的动态适应过程，发现乙酰辅酶A（acetyl-CoA）合成酶ACSS2通过调控组蛋白乙酰化水平，协同转录因子STAT3和乙酰转移酶p300激活关键基因，从而促进β细胞的功能重塑。这一机制的阐明不仅加深了对妊娠期胰岛功能调控的理解，也为妊娠糖尿病（GDM）的干预策略与治疗靶点开发提供了新思路。

妊娠期间，母体胰岛素抵抗显著增强，β细胞需通过增殖与功能适应以维持血糖稳态。若适应过程受阻，易引发GDM，进而增加母婴长期罹患代谢性疾病的风险。在全球范围内，>10%的妊娠女性会发展为GDM。然而，调控这一适应过程的内在分子机制仍未明晰。本研究基于小鼠模型，结合单细胞转录组、CUT&RUN、ATAC-seq等多组学技术，并辅以遗传学工具，系统描绘了妊娠全过程中β细胞状态的动态演变轨迹。

机理研究揭示，妊娠中后期，β细胞内乙酰辅酶A水平显著升高，驱动H3K27ac组蛋白乙酰化增强，促进染色质开放与代谢应激相关基因的表达。ACSS2通过合成acetyl-CoA，为STAT3与p300协同激活关键基因提供底物支持。β细胞特异性敲除Acss2会显著削弱该表观调控通路，阻碍β细胞适应进程、但同时在一定程度上改善其胰岛素分泌和血糖调节功能。

进一步研究发现，高脂饮食（HFD）加剧妊娠期β细胞代谢应激，诱导染色质“超乙酰化” 并损害细胞功能。而Acss2敲除可显著缓解这一过程，维持β细胞的胰岛素分泌功能和葡萄糖耐量（图2）。这些结果提示，适度抑制ACSS2活性可能成为控制GDM进展的有效策略，也为妊娠中后期饮食干预的科学制定提供理论依据。

本研究提出了“ACSS2–acetyl-CoA–STAT3/p300–组蛋白乙酰化” 这一连接代谢感应与表观遗传调控的信号轴，建立了孕期β细胞功能重塑的调控模型，不仅拓展了对胰岛适应机制的认识，也为妊娠糖尿病的机制研究与精准干预提供了重要理论基础。

图2：ACSS2通过表观遗传途径调控孕期β细胞适应的机制。a. 本研究结合单细胞组学和遗传模型解析β细胞适应过程；b. ACSS2促进乙酰辅酶A（CoA）积累，提升组蛋白乙酰化，激活妊娠相关基因；c. 高脂饮食诱导β细胞过度乙酰化和应激基因表达，ACSS2缺失可缓解功能障碍。

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科研领域:

干细胞生物学/再生医学：胚胎干细胞定向分化；组织器官再生。

发育生物学：哺乳动物肝脏和胰腺发育机理。

系统生物学：细胞信号、表观遗传对发育和再生过程中基因网络的调控。

　　哺乳动物中肝脏及胰腺相互协调在代谢的过程中发挥关键作用。当肝脏和胰腺的细胞出现损伤和功能紊乱时，就会导致许多代谢疾病（如肝病和糖尿病），严重影响健康。因此如何促进肝脏和胰腺的再生是本领域的重要问题。干细胞研究和肝脏、胰腺发育的调控相结合，将更好地解决这一问题。

　　本实验室长期研究方向主要集中在肝脏及胰腺发育过程中细胞分化，器官建成和再生，主要包括，（1）研究哺乳动物从胚胎发生开始的发育过程中肝实质细胞及内分泌细胞的分化及成熟机制。细胞信号、表观遗传修饰和基因网络协调作用，对这些细胞的分化及成熟过程进行着严格的调控。这些不同层次的调控机制是我们关注的重点。（2）利用获得的肝脏发育过程中的线索指导体外胚胎干细胞分化成成熟的肝实质细胞，用于对肝病进行细胞水平的治疗。（3）将胰腺发育中内分泌细胞分化和成熟过程中获得线索应用于干细胞分化为β细胞的流程，以更好的诱导出有生理功能、成熟的分泌胰岛素的β细胞。（4）通过对肝脏和胰腺发育过程的分子机制研究，结合体外干细胞诱导分化，体外重建有功能的肝脏和胰岛，为再生医疗治疗代谢疾病奠定基础。