肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一类高度可塑性的免疫细胞，其功能状态受细胞起源、肿瘤进程及微环境信号等多重因素调控，从而形成多种异质性亚群。但驱动这些亚群形成的关键性肿瘤微环境（TME）因子及其分子机制尚未明晰。近日，北大-清华生命科学联合中心、北大定量生物中心曾泽贤团队与合作者在Cancer Immunology Research在线发表了题为：Functional genetic screens reveal key pathways instructing the molecular phenotypes of tumor-associated macrophages的研究，创新性地将CRISPR功能筛选与转录组和空间组学结合，系统揭示了肿瘤来源乳酸、前列腺素E2（PGE2）与GM-CSF三大核心因子（LGP因子）在TAM表型可塑性中的关键作用。为了研究肿瘤诱导巨噬细胞的极化，研究者首先建立了体外肿瘤细胞诱导巨噬细胞极化的模型（Tumor-educated macrophages），并通过CRISPR筛选技术发现了驱动巨噬细胞向“促血管生成”表型极化的关键基因和通路。

筛选结果显示，巨噬细胞中多种与代谢和细胞因子相关的分子通路富集，如GM-CSF受体和PGE2受体，表明肿瘤通过细胞因子和代谢产物共同塑造巨噬细胞的极化。在小鼠体内，巨噬细胞展示出多种分子亚型，而肿瘤分泌的细胞因子和代谢产物如何塑造不同的巨噬细胞亚群？有趣的是，作者发现肿瘤细胞分泌的三种分子（乳酸、PGE2和GM-CSF）的不同组合能够推动不同亚型巨噬细胞的形成。例如，乳酸和PGE2促进巨噬细胞向“促血管生成”（Angiogenic Mac）表型极化；GM-CSF单独则促进巨噬细胞分化为MHC-II高表达表型（MHC-II⁺ Mac）；乳酸和GM-CSF的组合则使巨噬细胞分化为干扰素程序表型（ISG⁺ Mac）。值得注意的是，乳酸和PGE2在促进促血管生成表型的同时，会显著抑制MHC-II⁺表型的产生，从而导致MHC-II⁺与促血管生成表型的互斥性。事实上，肿瘤相关巨噬细胞在表型上的“二分性”（Dichotomous），即促血管生成与促炎（MHC-II⁺）表型的互斥分布已被广泛报道（1），而本研究的发现从机制上解释了这一二分性的分子基础。进一步地，作者通过空间转录组联合空间代谢组学的方法，对巨噬细胞的亚型分布及其周边代谢产物进行了相关性分析。结果发现，在乳酸和PGE2相对富集的区域，促血管生成亚型巨噬细胞相对富集；而在高脂肪酸代谢区域，则富集更多的MHC-II⁺巨噬细胞，表明巨噬细胞的亚型受到代谢产物的时空调控。综上所述，该研究揭示了肿瘤分泌的有限数量的细胞因子和代谢产物通过不同组合可以塑造多样化的巨噬细胞亚型，提出了一种解释巨噬细胞异质性的分子机制。同时，本研究首次系统性地阐明了肿瘤微环境因子如何通过协同和拮抗作用塑造TAMs的分子表型和空间分布，为理解肿瘤相关巨噬细胞的分子表型形成提供了重要的理论依据。

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研究方向：

聚焦肿瘤免疫学，有机结合数据挖掘与生物技术，研究肿瘤免疫调控机制与免疫细胞互作，揭示肿瘤免疫反应机理，旨在为临床免疫治疗成功率的提高提供新的靶向基因，为免疫调控基因的发现提供新的研究思路，为临床肿瘤用药提供新的方法。

我们正在开发多种算法和工具来整合分析高通量基因组学数据，包括 RNA-seq、WES、CRISPR筛选、单细胞测序、空间转录组学数据等。通过数据整合和算法开发，我们尝试对肿瘤发生、进展、药物反应和耐药性的特异性进行建模。当我们在数据分析中获得意想不到但有趣的结果时，我们也会设计相应的实验进行验证和探索，以期了解潜在的机制。

我们实验室也开发新的实验技术/方法对免疫微环境中细胞的调控机制进行了解，我们涉及的技术/模型/细胞有: 杀伤性CD4细胞，中性粒细胞，高级别浆液性卵巢癌类器官，CRISPR 筛选 和空间组学技术。