该研究首先通过与临床医学紧密结合，针对胆汁淤积瘙痒患者血浆中的胆酸成分进行系统地代谢组学分析，发现了3位磺酸化修饰的胆酸分子在伴有严重瘙痒症状的患者体内的含量显著升高。这类磺酸化修饰的胆酸有望作为一种新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生。李毓龙课题组与雷晓光课题组合作，在之前的研究发现表达在人类背根神经节中的G蛋白偶联受体MRGPRX4 （简称：hX4）会感应内源性胆酸分子，从而被激活、导致系统性瘙痒（Yu, et al. elife, 2019）。然而，具体哪种类型的胆酸分子可以更有效激活hX4，以及hX4是怎样被胆酸分子激活的等一系列科学问题还亟待阐明。

本研究充分证明了在胆汁淤积瘙痒病人体内，磺酸化修饰的胆酸是激活“痒”受体hX4的主要贡献者。为了进一步揭示hX4与胆酸分子相关作用的分子机制，研究者利用低温冷冻电镜技术（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修饰胆酸（DCA-3P）与hX4的高分辨率复合物结构，详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制。这一结构信息展示了胆酸分子中的3号位羟基基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。

在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究者也关注到现有的治疗胆汁淤积症的临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中会产生严重的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。然而，其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。本研究中，研究者通过实验验证，OCA引发的瘙痒副作用正是通过激活hX4受体实现的。

基于对胆酸类化合物激活hX4分子机制的研究，研究者对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4的关键基团，3号位羟基结构，设计了全新的先导化合物C7。实验表明，C7失去了激活“痒”受体hX4的能力，因而不会引发瘙痒副作用，但保留了起到治疗效果的，对于FXR的激活能力。在多个动物模型中，C7展现出对原发性胆汁性胆管炎（PBC），非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝脏疾病的良好治疗效果，并且不产生瘙痒副作用。这一重要科学发现与具有治疗潜能的先导药物分子的诞生为临床肝胆疾病治疗提供了全新的可能性，同时有望针对胆汁淤积瘙痒这一未被满足的临床需求开发出“first-in-class”的原创性候选药物分子。

邮箱：

xglei@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup

研究领域：

化学生物学，有机合成化学，合成生物学，与创新药物研发。

研究方向：

小分子影响了许多重要的生物过程，因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物，也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程，阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制，去验证全新的药物靶点，从而帮助解决重大生物医学难题。

邮箱：

yulongli@pku.edu.cn

实验室主页：

http://www.yulonglilab.org/

研究领域：

人的大脑由数十亿的神经元组成，后者又通过数万亿的突触组成复杂的神经网络。不同种类的神经元经过或远或近的投射，通过突触与其他神经元进行信息交流，实现感知觉、决策和运动等高级神经功能。

研究大脑的最大挑战在于脑的高度复杂性。我们实验室集中在神经元通讯的基本结构突触上，从两个层面上开展研究：一是开发前沿的工具，即开发新型成像探针，用于在时间和空间尺度上解析神经系统的复杂功能；二是借助先进的工具探究突触传递的调节机制，特别是在生理及病理条件下对神经递质释放的调节。

具体而言，对于工具开发，我们集中于：1）结合光遗传学和荧光成像，无损伤性的研究神经元之间的电突触连接。电突触的异常可导致耳聋、癫痫、脑部肿瘤和心脏功能异常等疾病。2）开发可遗传编码的检测神经递质/调质的荧光探针。神经递质/调质是神经元化学突触传递的关键介导分子，与感知、学习和记忆以及情绪密切相关。

利用上述荧光探针，我们的功能性和生理性的研究集中于：1）结合双光子成像和可遗传编码的荧光探针，使用果蝇和小鼠作为模式生物，研究嗅觉传导或睡眠过程中脑的工作机制。2）寻找上述新型化学递质/调质小分子的对应受体，即寻找“孤儿”受体的配体。3）结合生物信息学、分析化学、生物化学、生理学和成像学方法，系统地探索和鉴定潜在的新型小分子神经递质。

李毓龙实验室长期诚聘不同学科背景的副研究员、博士后及技术员，待遇从优。欢迎对脑科学感兴趣的有志青年加入！