研究团队首先通过重组表达和内源分离纯化技术获得了Fcε-FcεRI复合物，并利用冷冻电镜技术对其进行了分析，获得了整体分辨率均为3 Å左右、存在轻微差异的三种构象。其中，一种构象来自重组表达的FcεRI样品，其余两种来自内源FcεRI样品。在这些构象中，FcεRI的胞外域有轻微的角度摆动，而跨膜结构域则高度一致。FcεRIα的跨膜螺旋位于跨膜区的中心，与FcRγ同源二聚体形成三螺旋束，进而与FcεRIβ结合。FcεRIβ与 B 细胞表面抗原CD20 同属于四次跨膜蛋白（Tetraspan）MS4A家族成员。与B细胞表面抗原CD20不同，FcεRIβ以单体形式存在，并通过与CD20二聚体类似的界面与FcεRIα–FcεRIγ2 三聚体相互作用。在跨膜区胞内侧，观察到了胆固醇类似物分子的电子密度，该分子进一步增强了FcεRIβ与FcεRIα–FcεRIγ2三螺旋束之间的相互作用。

图1. Fcε-FcεRI复合物的结构。

尽管最初作为FcεRI 复合物的一个亚基被鉴定出来，后续研究发现FcεRIγ也是IgG受体FcγRI、FcγRIIIA以及IgA受体FcαRI 的关键组分并介导相应的免疫应答过程，包括抗体依赖的的细胞毒性作用与吞噬作用等；因此，FcεRIγ也被称作Fc receptor gamma chain (FcRγ)。此外，FcεRIγ/FcRγ还能够与多种其他免疫受体结合，包括白细胞受体簇家族成员中的天然细胞毒性触发受体 1 (NCR1/NKp46)、血小板胶原受体糖蛋白 VI (GPVI)等，参与各类复杂的免疫反应。另外，FcεRIγ/FcRγ与TCR复合物的信号传导分子CD3ζ高度同源，且在一些特应条件下，能够替代CD3ζ组装形成非典型的TCR复合物。

图2. FcRγ结合不同的免疫受体从而介导各类免疫反应。

为了深入探究FcεRIγ/FcRγ与其他Fc受体的组装机制，研究团队基于解析的结构，构建并筛选了两个FcεRIγ/FcRγ突变体，这些突变体能够破坏与FcεRIα的相互作用。生化验证表明，这些突变体能够影响FcεRIα的糖基化水平和细胞表面表达，进而显著影响IgE介导的脱颗粒功能。此外，研究还发现，这些突变体破坏了与FcγRIIIA的相互作用，并影响了其跨膜转运，但对于FcαRI，其中一个突变体仅轻微减弱了相互作用，且其跨膜转运不依赖于FcεRIγ/FcRγ。这些结果表明，FcεRIγ/FcRγ与FcγRIIIA的相互作用可能与FcεRIα相似，但与FcαRI的相互作用则有所不同。进一步分析表明，FcαRI在其跨膜区域内具有一个特征性的精氨酸，FcεRIγ/FcRγ可能通过Asp29与之相互作用，类似于TCR复合物中TCRα-Arg253与CD3ζ-Asp36的相互作用模式。

总之，这项研究增进了对FcεRI组装和功能的理解，也为其他利用FcεRIγ/FcRγ亚基传导信号的免疫受体提供了参考。

肖俊宇

北京大学生命科学学院研究员

北大-清华生命科学联合中心PI

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