科研进展

雷晓光团队发表Acc. Chem. Res. 封面综述文章:总结了十余年间探索分子间D-A反应酶的开拓性科学发现

2024-08-07    点击:
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雷晓光团队发表Acc. Chem. Res. 封面综述文章:总结了十余年间探索分子间D-A反应酶的开拓性科学发现




合成化学为我们的“衣、食、住、行、医”提供了重要的物质基础,是推动人类社会进步的重要驱动力。然而传统的化学合成存在效率低、污染严重等瓶颈问题,与国家所倡导的绿色发展理念相矛盾。因此更加绿色、高效的合成方法亟待开发。相较于传统的化学催化,酶催化具有过程绿色、选择性好、催化效率高等优势,在功能分子例如创新药物的工业化生产中得到了广泛的应用,已成为传统化学合成方法的重要替代者。然而,目前酶催化反应的工具箱还非常有限,能够催化新颖化学转化的酶亟待发现。

狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction,简称D-A反应)是共轭双烯(二烯体)与取代烯烃(亲二烯体)之间发生的[4+2]环加成反应,最早由德国化学家Otto Diels和他的学生Kurt Alder在1928年首次报导。D-A反应是合成化学中构建C-C键最常用的方法之一,在天然产物全合成、药物分子合成以及材料化学等方面得到了广泛的应用。然而传统的化学催化剂还存在着立体选择性差、催化效率低等问题,因此新颖D-A酶的开发和利用吸引着广大化学家们的关注。

北京大学、北大-清华生命科学联合中心雷晓光课题组长期开展功能导向有机合成、化学生物学、生物催化与新药发现研究。前期针对活性天然产物高效全合成以及程序性细胞死亡的化学生物学研究和新药发现工作已经在2020年在美国化学会的Accounts of Chemical Research期刊上发表的两篇论文中做了系统性总结(Liu, W.; Hong, B.; Wang, J.; Lei, X.* “New Strategies in the Efficient Total Syntheses of Polycyclic Natural Products” Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2569–2586;Bai, Y.; Lam, H.C.; Lei, X.* “Dissecting Programmed Cell Death with Small Molecules” Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1034-1045)。

十多年前雷晓光团队开始布局进入新的研究领域,聚焦在植物天然产物生物合成与酶催化方向,在分子间D-A酶的挖掘、机制研究和合成应用等方面取得了一系列开拓性研究成果。近日,雷晓光课题组应邀在Accounts of Chemical Research 杂志上发表了第三篇题为“Hunting for the Intermolecular Diels−Alderase“的综述文章(Acc. Chem. Res. 2024, 57, 2166–2183)。该论文详细总结了课题组在相关研究领域的十多年深入探索:对于分子间D-A类型天然产物的仿生全合成,以及如何利用仿生合成和化学蛋白质组学去发掘植物中新颖的酶催化工具,为植物天然产物生物合成研究提供了新思路;介绍了桑树中新颖分子间D-A酶的催化以及自然演化机制,为新颖D-A酶的理性挖掘和改造提供了重要的理论指导;并提出了多样性导向的化学-酶法合成新策略,整合脱羧官能团化反应和酶促D-A反应各自的优势,实现了D-A产物的高效衍生和制备,为D-A类型天然产物的药物开发奠定了重要物质基础。该论文被选为封面文章发表。
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图一:植物来源分子间D-A类型天然产物的全合成、生物合成与D-A酶机制研究
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图二:探寻分子间Diels-Alder反应酶封面文章

论文的通讯作者是北京大学化学与分子工程学院、 北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授,第一作者是雷晓光课题组特聘副研究员高磊(现为武汉大学药学院教授),此外雷晓光课题组已毕业博士生丁琪也对文章的撰写做出了重要贡献。文章中涉及到的相关研究内容得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石基金会等项目或单位的资助。雷晓光团队所开展的生物催化与化学酶法合成研究工作也得到了瑞士诺华制药公司的长期资助。

原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00315 


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雷晓光

北京大学化学学院教授

北大-清华生命科学联合研究中心PI


邮箱:

xglei@pku.edu.cn


实验室主页:

http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup


研究领域:

化学生物学,有机合成化学,合成生物学,与创新药物研发。


研究方向:

小分子影响了许多重要的生物过程,因此它们可以被认为是生物中心法则的另一个重要的组成成分。具有生物活性的小分子可以是通过自然进化选择的天然产物,也可以是通过有机合成制造的药物分子和化学探针。我们课题组致力于发展和应用新颖的活性小分子和化学技术去系统深入地研究重要生命过程,阐明与人类重大疾病密切相关的生物信号转导通路中新的分子作用机制,去验证全新的药物靶点,从而帮助解决重大生物医学难题。


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