细胞衰老（Cellular Senescence）被列为与个体老化和疾病的重要驱动因素之一。为了更精准地靶向衰老细胞以对抗个体衰老和器官功能退行，准确识别不同生物环境中的衰老细胞至关重要。目前现有的实验方法在鉴别衰老细胞方面存在局限性，尚未发现充分且特异的单一标志物^{1, 2}。随着高通量测序技术的发展，组学数据被用来评估细胞状态。利用整体或单细胞水平上的转录组数据，可以构建算法以在各种培养细胞和原位器官组织中精确鉴别和量化衰老细胞，进一步揭示其特征和动态调控机制。这对于发现潜在的靶点以高效和特异地清除衰老细胞具有重要意义。然而，目前已有的衰老细胞评估方法都较为初级，在准确度、特异性等方面存在缺陷。

面对上述的挑战，北大-清华生命科学联合中心，北京大学定量生物学中心韩敬东团队创新性开发了基于机器学习的程序SenCID（Senescent Cell Identification），用于从转录组数据中精确识别衰老细胞，并评估细胞或样品的衰老程度。基于来自公共数据库中52个不同批次的样本基因表达谱，SenCID将不同的细胞类型分为六种“衰老ID”（Senescence Identities, SIDs），分别表征不同的衰老模式。不同SID类型的细胞在衰老基线、细胞干性、基因通路以及对衰老裂解（Senolytics）的响应等方面都表现出不同的性质。在各类单细胞转录组数据中，相比以往报道的衰老特征基因集打分和细胞注释算法，SenCID在鉴定衰老细胞任务中表现出最高的整体准确率和鲁棒性。

图1. 衰老细胞鉴定模型的构建及应用流程

进一步，在人体组织的单细胞数据上，SenCID结合轨迹重构算法重建了正常个体衰老、慢性疾病和新冠感染等不同生理病理状态下的细胞衰老轨迹，以辅助分析衰老轨迹中不同阶段的基因表达特征。

图 2. SenCID用于组织细胞衰老轨迹分析

此外，SenCID还被用于不同的单细胞扰动组学，鉴定出前人未曾报道过的、能够促进或抑制细胞衰老的基因扰动。通过独立的衰老相关半乳糖苷酶染色实验（SA-β-gal staining），本研究确认了这些鉴定出的衰老调控因子的可靠性。进一步，结合信息流推断算法，本研究揭示了这些衰老调控因子的层级结构。

图3 SenCID用于鉴别调控细胞衰老的基因扰动

综上，这一研究成果开发了能够准确鉴别和评估细胞衰老的机器学习方法，推动了对衰老细胞动态演化和调控机制的深入探索，有助于未来发现更有效的衰老细胞清除策略和治疗靶点。