Cell Metab | 韩敬东课题组开发单细胞水平鉴定与定量细胞衰老的方法SenCID并发现细胞衰老轨迹与调控机制-生命科学联合中心

首页 > 科学研究 > 科研进展 > 正文

科研进展

Cell Metab | 韩敬东课题组开发单细胞水平鉴定与定量细胞衰老的方法SenCID并发现细胞衰老轨迹与调控机制

2024-04-11 点击：

◆ ◆ ◆ ◆

Cell Metab | 韩敬东课题组开发单细胞水平鉴定与定量细胞衰老的方法SenCID并发现细胞衰老轨迹与调控机制

衰老细胞在个体的老化以及炎症等慢性疾病的发展中都发挥了有害的作用。靶向或杀死衰老细胞，比如衰老细胞裂解等疗法，可以有助于延长寿命、改善疾病等。然而，这些疗法在广泛应用上仍然存在对衰老细胞靶向的特异性、对非衰老细胞的毒性等问题。由于衰老细胞在不同组织和细胞类型中存在很强的异质性。因此，鉴别不同衰老细胞的模式对于提高治疗效果和特异性有很重要且紧迫的作用。

为了更好地靶向衰老细胞，准确识别不同生物环境下的衰老细胞非常关键。然而，现有的实验方法在鉴别衰老细胞中都有局限性，至今没有发现充分且特异的单一标志物。随着高通量测序技术的发展，组学数据可以被用来评估细胞状态。利用整体或单细胞水平上的转录组数据构造算法，可以在各类培养细胞、原位器官组织中鉴别和定量化衰老细胞，准确刻画其特征，从而进一步探索衰老细胞的动态演化过程和调控机制。这对于寻找潜在靶点，从而高效且特异地清除衰老细胞具有重要意义。然而，类似的工具在目前的研究中仍然是缺失的。

针对目前对衰老细胞鉴别上的困难，2024年4月10日，北京大学、北大-清华生命科学联合中心韩敬东课题组于Cell Metabolism发表题为Single Cell Senescence Identification Reveals Senescence Heterogeneity, Trajectory and Modulators的研究论文，创新性地开发了基于机器学习的程序SenCID（Senescent Cell Identification），用于从人体转录组、包括单细胞转录组数据中精确识别衰老细胞，并评估衰老程度。该程序由来自公共数据库中52个不同批次的整体RNA测序（bulk RNA-seq）数据训练和验证得到。基于基因表达谱，SenCID将不同的细胞类型分为六种“衰老ID”（Senescence Identities, SIDs），分别表征不同的衰老模式。分属不同SID的细胞在各类性质上表现出很大的差异，如衰老基线、细胞干性、基因功能以及对衰老裂解（Senolytics）的响应等。在各类单细胞转录组数据中，相比以往报道的衰老特征基因集打分和细胞注释算法，SenCID在鉴定衰老细胞任务中表现出最高的整体准确率和鲁棒性。、

图1. 衰老细胞鉴定模型的构建及应用流程

进一步，在人体组织的单细胞数据上，SenCID结合轨迹重构算法重建了正常个体衰老、慢性疾病和新冠感染等不同生理病理状态下的细胞衰老轨迹，以分析细胞衰老过程中不同阶段的基因表达特征。此外，结合细胞通讯算法，本研究的分析结果还表明，衰老细胞不仅上调SASP基因作用于邻近的其他细胞，造成炎症微环境，而且还产生了许多分泌蛋白作用于自身，可能形成加重衰老的恶性循环。

SenCID还应用于单细胞基因扰动技术的转录组数据，鉴别出可以推动或抑制细胞衰老的基因扰动，其中推动衰老的扰动主要靶向几类重要的细胞分子机器。SA-β-gal染色实验证明了这些扰动对细胞衰老状态的影响。通过信息流推断，发现对于视网膜色素上皮细胞，不同类型的扰动都通过影响其中一类分子机器，即与染色质分裂相关的基因，来进一步导致衰老。而对于其他类型的细胞，这些机制有所不同。本研究的发现表明细胞衰老的调控因子之间存在明显的模块化和层次结构。

综上，该研究开发了能够识别和评估细胞衰老的机器学习算法程序，并利用此工具，在更细致的单细胞精度上研究衰老细胞在不同阶段、不同生理环境下的性质，衡量了基因或小分子化合物干预手段对细胞衰老状态的影响，鉴定到许多鲜有报道的调控因子，并推断其调控机制。本研究为衰老领域后续的研究者提供了定量化细胞衰老的算法指标，有助于进一步对衰老机理的探讨，以及探究针对衰老细胞的干预手段。

SenCID软件包与指导手册已经开源发布（https://github.com/JackieHanLab/SenCID）。

北京大学定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心韩敬东教授为本文的通讯作者。定量生物学中心2019级博士研究生陶宛玉为本文第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.009

北京大学韩敬东课题组招聘博士后

北京大学前沿交叉学科研究院韩敬东课题组现公开招聘博士后3名，研究方向为非编码RNA、表观修饰、人工智能在人类及模式动物衰老与发育中的作用。

课题组主要从事发育及衰老表型组、表观遗传组、转录组（特别是单细胞转录组）数据的分析与整合、分子网络的动态及结构研究。采用大规模实验数据和计算分析相结合的方法来探索数据及网络结构，时空轨迹及其调控，从而揭示衰老、癌症和干细胞发育等复杂表型的系统生物学机制。课题组的工作开拓了系统生物学研究衰老机制的新领域，近年发表论文115篇，总被引用超过10000次。具体信息参见实验室网站：

http://cqb.pku.edu.cn/hanlab/

http://cqb.pku.edu.cn/

申请者请将申请信及个人简历等能证明自己能力的相关资料发至（邮件主题请注明：博士后申请）：

ymeizhao@pku.edu.cn

韩敬东

北京大学前沿交叉学科研究院教授

北大-清华生命科学联合中心PI

邮箱：

jackie.han@pku.edu.cn

实验室主页：

http://cqb.pku.edu.cn/hanlab/index.html

研究领域：

1）发育与衰老的系统生物学

2）监管网络的演变

3）数据集成和网络分析计算算法开发

研究兴趣：