科研进展

NSR|李毓龙实验室开发新型探针解析章鱼胺在果蝇厌恶性学习中的时空动态变化及其扮演的重要角色

2024-06-12    点击:
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NSR|李毓龙实验室开发新型探针解析章鱼胺在果蝇厌恶性学习中的时空动态变化及其扮演的重要角色




章鱼胺(Octopamine, OA)是无脊椎动物中关键的单胺类神经递质,其化学结构和功能类似于脊椎动物中的去甲肾上腺素(Norepinephrine)。它参与了多种生理功能,包括打斗、产卵和联想学习等。然而,关于OA在联想学习中的时空动态变化及其具体作用机理,还有许多未解之谜有待进一步解析。


2024年6月11日,北京大学、北大-清华生命科学联合中心李毓龙实验室在National Science Review杂志正式发表了题为An octopamine-specific GRAB sensor reveals a monoamine relay circuitry that boosts aversive learning的研究论文。该研究中灵活运用GRAB探针策略(GPCR-Activation Based Sensor),成功开发了能够特异性检测OA的荧光探针GRABOA1.0(简称OA1.0),并构建了转基因果蝇,并进一步利用该探针揭示了OA在果蝇厌恶性学习(aversive learning)中的时空动态变化以及其扮演的重要角色。此外,来自加州大学伯克利分校的Dr. Yvette E Fisher为该文撰写了Research Highlight(题为Octopamine enhances learning,2024年5月30日在线发表),评价该研究“generated an extremely useful new sensor and clarified how octopamine and dopamine signaling interact to shape aversive learning”。
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通过使用GRAB策略开发的OA1.0探针是一种高度选择性的基因编码荧光探针,能够以高灵敏度和时间-空间分辨率检测OA的释放。由于OA和另一种单胺类神经递质酪胺(Tyramine, TA)在结构上的差异仅为一个羟基,传统的活体检测方法通常难以区分它们。幸运的是,OA荧光探针对OA表现出较高的分子选择性。利用OA1.0,我们首次对果蝇学习记忆中心蘑菇体(Mushroom body, MB)在厌恶性学习过程中的OA释放的时空动态进行检测,并且进一步发现OA的释放依赖于MB中KC细胞(Kenyon cells)释放的乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)。


结合实验室前期开发的多巴胺(Dopamine, DA)探针和ACh探针,该研究发现OA通过作用于多巴胺能神经元上的Octβ1R受体增强非条件刺激引起的DA的释放,从而增强突触可塑性变化,促进厌恶性学习。综上所述,该研究不仅开发了新型OA荧光探针,还解析了OA影响DA信号从而调控厌恶性学习的分子机理,提供了关于OA和DA之间相互作用的全新见解,为理解复杂的神经递质交互作用提供了新的框架。

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图文摘要


北京大学生命科学学院吕明月博士(现为中国科学院生物物理研究所助理研究员)为本文第一作者,北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心李毓龙教授为通讯作者,李毓龙课题组蔡儒仪、张任子墨、夏西聚、李雪霖博士、王艺潘、王欢博士、曾健智博士等对文章做出了重要贡献。该工作得到了北京师范大学毛兰群课题组的通力合作。研究得到了膜生物学国家重点实验室、北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金、北京市科委、生命医学峰基金、宋晨枫与高欣欣公益基金会和新基石科学基金会所设立的新基石研究员项目与科学探索奖等机构和经费的大力支持。


原文链接:

https://doi.org/10.1093/nsr/nwae112


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李毓龙

北京大学生命科学学院教授

北京大学IDG麦戈文脑科学研究所PI

北大-清华生命科学联合中心PI

深圳湾实验室分子生理学研究所合作PI


邮箱:
yulongli@pku.edu.cn

实验室主页:
http://www.yulonglilab.org/

研究领域:
人的大脑由数十亿的神经元组成,后者又通过数万亿的突触组成复杂的神经网络。不同种类的神经元经过或远或近的投射,通过突触与其他神经元进行信息交流,实现感知觉、决策和运动等高级神经功能。
研究大脑的最大挑战在于脑的高度复杂性。我们实验室集中在神经元通讯的基本结构突触上,从两个层面上开展研究:一是开发前沿的工具,即开发新型成像探针,用于在时间和空间尺度上解析神经系统的复杂功能;二是借助先进的工具探究突触传递的调节机制,特别是在生理及病理条件下对神经递质释放的调节。
具体而言,对于工具开发,我们集中于:1)结合光遗传学和荧光成像,无损伤性的研究神经元之间的电突触连接。电突触的异常可导致耳聋、癫痫、脑部肿瘤和心脏功能异常等疾病。2)开发可遗传编码的检测神经递质/调质的荧光探针。神经递质/调质是神经元化学突触传递的关键介导分子,与感知、学习和记忆以及情绪密切相关。
利用上述荧光探针,我们的功能性和生理性的研究集中于:1)结合双光子成像和可遗传编码的荧光探针,使用果蝇和小鼠作为模式生物,研究嗅觉传导或睡眠过程中脑的工作机制。2)寻找上述新型化学递质/调质小分子的对应受体,即寻找“孤儿”受体的配体。3)结合生物信息学、分析化学、生物化学、生理学和成像学方法,系统地探索和鉴定潜在的新型小分子神经递质。
李毓龙实验室长期诚聘不同学科背景的副研究员、博士后及技术员,待遇从优。欢迎对脑科学感兴趣的有志青年加入!




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