科研进展

曾泽贤团队及合作者揭示靶向肿瘤嘧啶从头合成通路增强巨噬细胞对胰腺肿瘤吞噬作用的机制

2025-11-18    点击:
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曾泽贤团队及合作者揭示靶向肿瘤嘧啶从头合成通路增强巨噬细胞对胰腺肿瘤吞噬作用的机制



在肿瘤免疫治疗领域,巨噬细胞作为先天免疫系统重要执行者,已成为极具潜力的治疗靶点1。尽管靶向CD47别吃我信号的策略在部分肿瘤中取得突破,但对胰腺癌这类典型的免疫“冷肿瘤”仍疗效有限。其高度抑制的免疫微环境及复杂的肿瘤内在抵抗机制,严重制约了现有疗法的效果。目前亟需系统性发掘肿瘤细胞调控巨噬细胞吞噬作用的相关分子,并着力探索新作用机制与关键靶点,为攻克胰腺癌等难治性肿瘤开辟新路径。

20251117京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤团队与清华大学基础医学院潘登课题组以及清华大学基础医学院陈默团队合作,在TheJournal of Clinical Investigation上发表题为Targeting plasticity in the pyrimidine synthesis pathway potentiates macrophage-mediated phagocytosis in pancreatic cancer models的研究论文。该研究通过基因组水平CRISPR/Cas9文库筛选,揭示肿瘤细胞自身的嘧啶合成通路在调控巨噬细胞吞噬中的关键作用,并阐明了其背后的代谢-免疫调控机制,为难治肿瘤胰腺癌的免疫治疗提供了新思路


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首先,研究构建了一个适用于体外全基因组筛选的肿瘤细胞-巨噬细胞吞噬系统,并在小鼠胰腺癌细胞中进行基因组CRISPR/Cas9文库选,发现肿瘤细胞嘧啶从头合成通路失活可显著增强巨噬细胞介导的吞噬作用。 在机制层面,研究团队发现巨噬细胞通过分泌细胞因子TNF-αIL-1,上调肿瘤细胞中UPP1(尿嘧啶核苷磷酸化酶)介导的尿苷降解,从而抑制嘧啶补救合成途径活性,迫使肿瘤细胞更加依赖嘧啶从头合成途径;在此条件下,肿瘤细胞中嘧啶头合成途径中的关键酶(如CAD缺失会导致细胞内UMP水平急剧下降,进一步引起细胞膜表面磷脂酰丝氨酸暴露(一种关键的吃我信号)增加,进而促进巨噬细胞对肿瘤细胞的识别与吞噬。

研究团队运用多种肿瘤模型系统性的证实了嘧啶从头合成途径失活能够显著抑制肿瘤的生长,且增强肿瘤微环境中巨噬细胞的吞噬能力进一步通过巨噬细胞删除实验及细胞因子受体敲除实验证实,该肿瘤生长抑制效应依赖于肿瘤相关巨噬细胞TAMs其分泌的细胞因子IL-1TNF-α共同作用。值得注意的是,使用药物抑制嘧啶从头合成途径中的关键酶DHODH,同样能有效抑制肿瘤生长并增强吞噬作用,提示该通路具备良好的药物靶向潜力。

该研究系统阐释了肿瘤细胞嘧啶代谢通路在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫中的重要地位,不仅深化了对肿瘤免疫代谢交互作用的理解,也为胰腺癌的免疫治疗开辟了新的靶向策略。

清华大学基础医学院分子肿瘤学全国重点实验室潘登北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤及清华大学基础医学院陈默本文共同通讯作者。清华大学基础医学院已出站博士后洁为文第一作者清华大学博士研究生李星昊、李馨雨、北京大学博士研究生任鹏飞对本研究做出了重要贡献。


原文链接:https://www.jci.org/articles/view/193370

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曾泽贤

北京大学前沿交叉学科研究院研究员

北大-清华生命科学联合中心PI


邮箱:

zexianzeng@pku.edu.cn


研究方向:

聚焦肿瘤免疫学,有机结合数据挖掘与生物技术,研究肿瘤免疫调控机制与免疫细胞互作,揭示肿瘤免疫反应机理,旨在为临床免疫治疗成功率的提高提供新的靶向基因,为免疫调控基因的发现提供新的研究思路,为临床肿瘤用药提供新的方法。


我们正在开发多种算法和工具来整合分析高通量基因组学数据,包括 RNA-seq、WES、CRISPR筛选、单细胞测序、空间转录组学数据等。通过数据整合和算法开发,我们尝试对肿瘤发生、进展、药物反应和耐药性的特异性进行建模。当我们在数据分析中获得意想不到但有趣的结果时,我们也会设计相应的实验进行验证和探索,以期了解潜在的机制。


我们实验室也开发新的实验技术/方法对免疫微环境中细胞的调控机制进行了解,我们涉及的技术/模型/细胞有: 杀伤性CD4细胞,中性粒细胞,高级别浆液性卵巢癌类器官,CRISPR 筛选 和空间组学技术。




参考文献




1. Feng M, Jiang W, Kim BYS, Zhang CC, Fu YX, Weissman IL. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019 Oct;19(10):568-586. doi: 10.1038/s41568-019-0183-z. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31462760; PMCID: PMC7002027.




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