糖原贮积症Ib（GSD-Ib）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，全球发病率约为十万分之一。该疾病主要由SLC37A4基因突变引起，导致其编码的葡萄糖-6-磷酸（G6P）转运蛋白功能受损，进而引发空腹低血糖、肝肾功能异常、中性粒细胞减少等临床表现。SLC37A4定位于内质网膜，负责将细胞质中的G6P转运至内质网腔，供葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化生成葡萄糖，是糖原分解与糖异生过程中的关键环节，对维持机体血糖平衡及免疫细胞稳态具有重要作用。尽管SLC37A4的生理功能已较为明确，但其在原子水平上如何特异性识别底物G6P与无机磷酸（Pi）、致病突变影响转运活性的结构基础，以及潜在药物分子的抑制机制等核心科学问题，长期以来尚未得到系统阐释。

北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院张哲课题组联合北大-清华生命科学联合中心、前沿交叉学院定量生物学中心宋晨课题组于2025年11月12日在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表题为“Structural basis of G6P/Pi transport and inhibition in SLC37A4”的研究论文。该研究成功解析了SLC37A4蛋白在五种不同功能状态下的高分辨率结构，包括无底物状态、Pi结合状态、G6P结合状态以及抑制剂S-4048结合状态。这些结构完整捕捉了蛋白质在“cytoplasm-facing”与“lumen-facing”两种构象之间的动态转换过程。结合转运功能实验与分子动力学模拟，研究进一步揭示了SLC37A4通过“rocking-switch”机制实现底物转运的结构基础（图1）。

图1. SLC37A4的底物转运与抑制的工作模型

研究还发现，基于天然产物绿原酸（Chlorogenic acid，CHA）改造的高效抑制剂S-4048能够部分占据G6P结合位点，并将SLC37A4锁定在“cytoplasm-facing”构象，从而阻断其转运活性。突变实验进一步阐明了S-4048特异性识别SLC37A4而不作用于其他家族成员（SLC37A1-A3）的结构机制，为后续靶向药物开发提供了关键理论依据。此外，研究团队将已知的GSD-Ib致病突变精准定位至蛋白结构，系统揭示了这些突变通过破坏底物识别、构象转换或蛋白稳定性而导致功能丧失的分子病理机制（图2）。

图2. GSD-Ib相关致病突变在SLC37A4蛋白结构上的定位。

值得关注的是，中国科学院物理研究所姜道华团队与清华大学陈立功团队此前在Nature Communications上报道了SLC37A4在不同状态下的结构特征；中国科学技术大学刘欣、孙林峰、杨智森团队亦在Nature Structural & Molecular Biology上同期发表了关于SLC37A2转运G6P分子机制的研究，反映出该领域的重要进展。

邮箱：

zzhang01@pku.edu.cn

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研究领域： 

膜蛋白在生物体中大约占总蛋白数量的1/3，它们在细胞内外以及不同细胞器之间的信号转导和物质运输等过程中发挥了重要的功能。现在市场上60%左右的药物均以膜蛋白作为靶标，因此，对膜蛋白功能机制及其与相应药物结合的分子机制的研究，既有重大的生物学意义，也有潜在的药物研发价值。本课题组以结构生物学为主要手段，结合生物化学、细胞生物学以及电生理学等多种手段，研究生命过程中重要的膜蛋白—尤其是与重大疾病相关的膜蛋白—发挥功能的分子机制。目前的研究重点集中在与神经退行、免疫调控以及癌症相关的膜表面受体和转运蛋白。

邮箱：

c.song@pku.edu.cn

实验室主页：

https://www.songgroup.org/

研究领域：

1．运用多尺度计算模拟方法及深度学习技术，对离子通道等膜蛋白的微观功能机理予以揭示，深入地理解跨膜信号传导和物质转运过程，以及膜蛋白与细胞膜的相互作用等；

2．发展物理模拟和深度学习相结合的计算方法，对蛋白质的动态结构、热力学性质和动力学过程进行预测性模拟；

3．基于计算，探索膜蛋白的改造设计、以膜蛋白或细胞膜为靶标的药物分子的设计与优化等。